正常青春发育与变异

正常青春发育与变异青春期的概念青春期是儿童过渡至成人的重要阶段，是以内分泌调控为主导的生理转折过程。期间发生了生殖系统发育以及体格生长的突增，最终发育成熟为具有成年体格、生殖能力和健康心理行为的个体。主要内容青春发育的机制及影响因素性早熟的诊断与治疗性发育落后的诊断下丘脑-垂体-性腺轴女孩性发育的过程和平均年龄年龄(岁)9-1010-1111-1212-1313-1516-17发育情况乳房开始发育乳房发育、阴毛开始生长内外生殖器发育，乳房进一步发育、阴毛增多乳头色素沉着，月经初潮排卵骨骼发育停止男孩性发育的过程和平均年龄年龄(岁)10-1111-1212-1313-1414-1617-19发育情况睾丸开始发育阴囊发育、阴茎发育前列腺发育，阴毛发育睾丸、阴茎迅速发育，乳腺组织发育腋毛、痤疮、声音变调、初次遗精骨骼发育停止Tanner分期（5期标准）男孩外生殖器发育分期（G

Genitalia

）阴毛发育分期（PH

publichair

）女孩乳房发育分期（BBreast

）阴毛发育分期（PH）乳房发育的Tanner分级幼儿型，仅有乳头突起B1期成人型，乳晕乳房在同一丘面B5期芽苞状隆起，乳晕增大B2期乳晕突出乳房面B4期乳房、乳晕继续增大B3期阴毛发育的Tanner分级无PH1期成人倒三角形分布PH5期稀少，分布于大阴唇PH2期卷曲增多增粗

，分布面仍小于多数成人PH4期卷曲，蔓向阴阜PH3期睾丸容积测量模具图男性外生殖器发育分期影响青春发育的因素中枢神经系统的成熟遗传、种族合理的营养，达到适当体重和体脂含量环境因素：如环境激素，杂志、电视的视觉刺激（神经-内分泌-免疫网络）中枢神经系统疾病：难产、颅内肿瘤、外伤、感染等演示者2016-10-12

14:46:32--------------------------------------------Leptin由脂肪细胞生产,

与身体脂肪含量相关，是能量充足的主要信号表达kisspeptin的神经元是瘦素代谢效应的主要感受细胞,

作用主要由中枢水平（下丘脑）指挥，最终在性腺产生效应起允许作用，可通过kisspeptin途径刺激下丘脑释放促性腺激素释放激素GnRH青春期瘦素水平高，提示门槛效应（一定数量的脂肪组织）演示者2016-10-12

14:46:33--------------------------------------------Leptin,insulin,IGF,melatonin,

andotherhormonesdonotcausepuberty.Instead,thesefunctionas“permissivesignals”thatinteractwithdefinedregionsofthebraininaspecies-specificmannertoalloworpreventthematurationoftheHPGaxis.

瘦素、胰岛素、褪黑素和其他技术不导致青春期发育。这些激素作为“允许信号”在脑内特定区域发挥作用，允许或阻止HPG轴的成熟。Kisspeptin是Kiss-1基因表达的一类结构相似的蛋白。发现于1996年宾夕法尼亚州的好时镇，闻名于世的好时巧克力工厂那里，最流行的一款产品叫“Hershey’s Kiss”。因此，将新发现的基因命名为Kiss-1。Kisspeptin该基因在海马齿状回内转录;起源于下丘脑离散神经元群;Kisspeptin纤维束在解剖上与GnRH神经元密切关联,可直接激活GnRH,是LH分泌的高效激活剂,在青春期启动GnRH分泌中具有重要作用Neurokinin

B由

TAC3（Tac2）编码主要在弓状核(

arcuate

nucleus，ARC)神经元表达和自身受体NK3R共表达能刺激LH释放自突触反馈环路Peptides.2015Jan6;64C:29-33.AdvExpMedBiol.2013;

784FrontEndocrinol(Lausanne).2012Apr

2;3:48Dynorphin神经肽的一种，和kisspeptin和NKB在神经元上共同表达负反馈调节

GnRH释放GenCompEndocrinol.2013Sep

1;190:134-43Reprod.Sci.,16(2009),pp.781–787Endocrinology,146(2005),pp.

1835–1842演示者2016-10-12

14:46:34--------------------------------------------强激肽KNDy神经元---gatekeeper演示者2016-10-12

14:46:34--------------------------------------------KNDyneuronsandthe

regulationof

GnRHsecretion.Neuronsinthearcuatenucleus(ARC)thatcoexpresskisspeptins(Kp),neurokininB(NKB)anddynorphin(Dyn),alsotermedKNDyneurons,havebeenproposedtoplayanessentialroleinthecontrolofthepulsatilesecretoryactivityofGnRHneurons,mainlylocatedin

thepreopticarea.Inthescheme,amodel

forthefunctionalrolesoftheseKNDytransmittersinthedynamicregulationofKpoutputandpulsatileGnRHsecretionispresented.Accordingtothismodel,NKB

wouldoperateas(auto)stimulatorysignalforKNDyneurons,whereasDynwouldsuppressKprelease.Thismodelissupportedbyawealthofpharmacologicalandneuroanatomicaldata,includingthedemonstrationoftheexpressionofNKBreceptorsinKNDyneuronsandthedensenetworkoffiber

connectionsdetectedbetweenARCKNDy

neurons

(depictedintheschemeasauto-projections).However,theexpressionoftheDynreceptorinKNDyneuronsisyettobefullyconfirmed.Inaddition,someanatomical

featuresofthisnetwork,forexample,theprecisesiteofprojectionsofARCKNDyneurons

toGnRHneurons,remainunsolvedandaredepictedusingdotted

lines.＞100genomicregionsassociatedwithpubertal

timingNature514,92–97(02

October2014)doi:10.1038/nature13545表观遗传对性发育的影响miRNA

对性发育的影响Lin28sblocktheprocessingofmiRNAsoflet-7

familyOver-expressionoftherelatedLin28Awasshowntodelay

pubertyGWASidentifiedanassociationofageatmenarchewithvariabilityat6q21,inorneartheLin28Bgene.Lin28Balsobeenlinkedto

breastdevelopmentandadult

heightNatGenet.

2009

Jun;41(6):729-33NatGenet.

2010

Jul;42(7):626-30印迹基因CentralPrecociousPubertyCausedbyMutationsintheImprintedGene

MKRN3MKRN3,thegeneencoding

makorinRING-fingerprotein

3LevelsofMKRN3mRNAwerehighinthearcuatenucleusofprepubertalmice,decreasedimmediatelybeforepuberty,andremainedlowafter

puberty.演示者2016-10-12

14:46:35--------------------------------------------环指蛋白Arepresentativesampleinvolving18,707(9812boysand8895girls)childrenandadolescentsaged6to18yearswhoparticipatedinChineseChildrenandAdolescentMetabolicSyndromeEpidemiologicStudy(2009.7-2010.7)were

surveyed.ThemedianageforgirlsoftheTannerstage2was

9.69(95％CI:9.63-9.75)

years,ThemedianageforboysofTannerstage2was

11.25(95％CI:11.19-11.30)

years.主要内容青春发育的机制及影响因素性早熟的诊断与治疗性发育落后的诊断性早熟发病率上升食物或药物各种“保健品”、“滋补品”，如蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳等的制剂中，均存在较多的性激素或促性腺因子。生长发育的长期加速儿童生长发育的潜力能充分表达，这一代儿童普遍比上一代身高更高，性发育及性成熟提前。社会心理因素各媒体中与性有关的内容比以前显著增多，儿童受其影响，普遍的比上一代人“开化”较早。类激素污染物洗涤剂、农药及塑料工业等产生的环境类激素污染物经儿童摄入，结合靶器官上的受体，从而致病。流行病学演示者2016-10-12

14:46:37--------------------------------------------复旦大学公共卫生学院儿童少年卫生学教研室与复旦大学附属儿科医院联合进行的临床流行病学调查显示目前上海地区儿童性早熟的患病率为1000/10万左右。仅次于肥胖症，占小儿内分泌疾病的第二位。1.生长发育的长期加速趋势

这一代儿童由于营养的改善、家庭生活条件优越、疾病减少等环境因素的作用，使其生长发育的潜力能充分地表达出来，出现了生长发育的加速趋势，导致这一代儿童及青少年普遍的比上一代身高长得高，性发育及性成熟提前，这是目前我国的社会经济快速发展的反映，属于正常现象。但是人群的青春发育时相存在显著的个体差异，如果过于提前则导致性早熟。上一代或上两代人，乳房发育大多在12～13岁开始，月经初潮则大多在15～16岁出现，这一代孩子10岁开始乳房发育，12～13岁出现月经初潮是正常的，但如果在8岁以前开始乳房发育，10岁以前出现月经初潮，则要诊断为性早熟了。在整个一代人生长发育加速的趋势和背景上，这些过于提前的个体的数量也自然会相应增多，这可能是当前儿童真性性早熟发病率上升的主要因素之一。

2.环境中类激素污染物的影响

近年来国外有大量文献报告，由洗涤剂、农药及塑料工业向环境排放的物质及其分解产物，可在自然界产生一系列的环境类激素污染物（环境内分泌干扰物）。如洗涤剂中的烷基化苯酚类、制造塑料制品过程中使用的添加剂、增塑剂——邻苯二甲酸酯类及双酚A等，多达七十余种，这些物质每天均大量的排放到环境中。此外，有机氯农药虽然目前已很少使用，但是当时的大量施放，至今在土壤、水及植物中的残毒量仍然较高。这些污染物在自然界中其化学结构降解到一定程度后，均被发现具有雌激素样的活性。它们在自然界的浓度虽低，但是相互间的联合协同作用甚强。如果经过某些途径，如污染水源、食物或经皮肤吸收，被儿童摄入，即可与靶器官上的雌激素受体结合，引起生殖器官及骨骼的发育异常。因此，环境内分泌干扰物可作为假性性早熟的直接病因。而对于下丘脑-垂体-性腺轴提前启动的真性性早熟患儿来说，环境内分泌干扰物则可成为其发病的重要促进因素。这可能也是当前儿童性早熟发病率明显上升的主要因素之一。如果在胚胎早期受到此类物质的作用还可导致性别分化的障碍。

3.摄入含有性激素的食物或药物

近年来各种“保健品”、“滋补品”争相上市，其适用对象应为成年人、尤其是中老年人，但是不少家长错误地将其作为健康投资，给年幼的儿童也长期服用。已经证实，含有蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳等的制剂中，均存在较多的性激素，甚至促性腺因子，如果长期大量服用，可引起血液中性激素水平上升，导致假性性早熟。对于下丘脑-垂体-性腺轴提前启动的真性性早熟患儿来说，也可成为其发病的重要促进因素。此外，近年来因误服避孕药而引致假性性早熟的病例在临床上已屡见不鲜，这种情况尤以农村发生较多。

4.社会心理因素的影响

目前在社会的各种传播媒体如电视、电影、报刊、杂志等内容中，与性有关的内容比以前显著增多，儿童不自主地耳濡目染受到潜移默化的影响，普遍的比上一代人“开化”较早。由于大脑皮层与下丘脑之间存在丰富的神经联系，所以可能会造成下丘脑-垂体-性腺轴的启动相应提前。性早熟的影响社会问题心理问题影响终身高成年期疾病增加~~~~~青春发育与成年终身高出生时身高

50cm，1岁时身高75cm2岁后

生长速率

5~6cm/年青春期前

占身高的80%左右青春期 占身高的20%左右男性终身高比女性高约12cm：50%由于男孩青春期发育晚，50%由于男孩青春期生长速率大13.513.113.0113.0812.63158.2158.9158.98158.9159.4159.5211.6011.8012.0012.2012.4012.6012.8013.0013.4013.2013.6019791985199119952000 本次2003-2005初潮年龄（岁）158.0158.2158.412.27

158.6158.8159.0159.2159.4159.6159.8160.018.5岁身高（cm）初潮年龄18.5岁身高(cm)研究年份国内1979-2005年初潮年龄年代提前趋势1979-13.5岁,

2000-12.63岁,2005-12.27岁演示者2016-10-12

14:46:38--------------------------------------------一项国内的调查研究表明，1979-2005年国内女孩的初潮年龄有提前趋势：1979年为13.5岁,

2000为12.63岁,

2005提前到12.27岁。儿童性早熟的发生率有明显上升趋势，目前普遍认为有以下几点因素造成的：1.生活水平的提高：现在的孩子普遍营养充足，促使生长发育的潜力容易发挥出来。2.文化传媒的作用：由于现在各种媒体的快速发展，电影电视、网络书刊报纸、杂志中有不少性内容的镜头和文字，使得孩子耳濡目染，性开化提前，他们大脑中调节青春期发育的神经中枢提前启动，诱发相对的性早熟。3.过多服用某些营养品：目前营养保健品市场种类繁多的产品，均不同程度的含有激素成分，如花粉、蜂王浆、鸡胚、蚕蛹等不补品。儿童都要慎用。否则容易导致性早熟。4.其他因素：遗传、含激素的药物、环境污染、过度光照等都能导致儿童性早熟。性早熟与成年期疾病≤10岁乳房开始增大者，患乳腺癌风险相较于11-12岁才开始乳房增大者增加23%

；研究发现早初潮（＜12岁）者出现成人肥胖的优势比为2.0（95%CI

1.79-2.24）在10岁前出现月经初潮者出现心血管疾病的OR是1.27(95%CI,

1.22-1.31)初潮年龄增加一岁，患2型糖尿病的风险会下降6~10%Breastcancerresearch:BCR.

2014;16(1):R18.Internationaljournalofobesity.2013Aug;37(8):1036-43.Circulation.2015Jan

20;131(3):237-44.Americanjournalofepidemiology.2010Feb

1;171(3):334-44.性早熟分类中枢性(真性、GnRH依赖性)外周性(假性、非GnRH依赖性)肿瘤、外源性激素摄入、MAS、CAH不完全性(部分性)单纯性乳房早发育（最多见）单纯性阴毛早发育单纯性早初潮CPP病因中枢神经系统器质性病变下丘脑和垂体肿瘤（分泌LH的腺瘤、星形细胞瘤等）获得性（脑脓肿、化疗、放射、外伤等）先天性（脑积水、鞍上囊肿等）外周性性早熟转化而来特发性（ICPP）不完全性中枢性性早熟(最常见为PT,

2岁内可能与“小青春期”有关)女孩ICPP90%以上，男孩80%以上为器质性!演示者2016-10-12

14:46:38--------------------------------------------三聚氰胺（Melamine

)

咨询the

press,,complex

['kɔmpleks]中枢性性早熟的诊断男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征，按正常程序进展。促性腺激素升高至青春期水平①

基础LH＜0.1

IU/L提示未有中枢性青春发动，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动②激发峰值LH＞5.0

IU/L是判断真性发育界点，同时LH/FSH比值＞0.6时可诊断为中枢性性早熟性腺增大影像学依据①单侧卵巢容积≥1-3ml，并可见多个直径≥4

mm的卵泡②男孩睾丸容积≥4

ml4.身高增长突增5.可有骨龄提前，但无诊断特异性LHRH激发试验通过GnRH刺激垂体分泌LH和FSH，评价垂体促性腺激素细胞储备功能。原理静注GnRH

（戈那瑞林）2.5ug/kg，最大100ug静注，每隔30min检测血清LH和FSH。方法结果无反应外周性性早熟继发性性功能低下中枢性性早熟LH/FSH>0.6LH>5.0U/LLH/FSH>1LH/FSH<1快速进展型缓慢变化型LH/FSH<0.6单纯性乳房早发育，CPP(早期)在判断结果时，尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。---中华儿科杂志，2015,412-418确诊为中枢性性早熟后需做脑CT或MRI检查（重点检查鞍区），尤其是以下情况：（1）确诊为CPP的所有男孩。（2）6岁以下发病的女孩。（3）性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者性发育进程异常时⑴

慢进展型性早熟(slowly

progressive

precocious

puberty)：部分儿童在界定年龄前（7-8岁）出现性发育征象，但性发育过程缓慢，骨龄未超过实际年龄，线性生长亦保持在同一百分位数。⑵

快进展型青春期(rapidly

progressive

puberty)：部分儿童虽然在界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短，生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。慢进展型性早熟应坚持随访，必要时每半年复查骨龄对于快进展型青春期则宜按性早熟方案中枢性性早熟的治疗治疗目标最大限度地减少患儿与同龄人间的差距抑制过早或过快的性发育防止或缓释社会或心理问题改善成年身高治疗原则按不同病因分别处理并非所有的ICPP都需要治疗42演示者2016-10-12

14:46:41--------------------------------------------无论是中枢性还是外周性性早熟的治疗目标，都是最大限度地减少患儿与同龄人间的差距。一方面需要抑制过早或过快的性发育，同时要注意防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题（如早初潮）；另一方面注意改善因骨龄提前而减损的成年身高，这也是一个重要的目标。关于性早熟的治疗原则，需要按不同病因分别处理，如中枢性和外周性的病因不同，治疗方式不同，选择药物不同。如各类肿瘤引起的进行手术治疗，先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗；如果是是甲状腺功能低下的患儿应用替代治疗；如果是外源性因素引起的，则首先要防止性激素的继续摄入。部分性性早熟一般不需要治疗，但是要除外真性性早熟。同时，要指出并非所有的ICPP都需要治疗。中枢性性早熟的治疗GnRH类似物（GnRHa）改善成年身高为目的的应用指征：骨龄大于年龄2岁或以上，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者。预测成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm。或以骨龄判断的身高SDS＜-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）。发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。不需治疗的指征性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显者(spCPP)。骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者。强调动态观察。对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案。ICPP治疗GnRHa缓释剂（曲普瑞林、亮丙瑞林等）GnRHa持续作用于受体产生受体降调节，使垂体分泌LH、FSH的细胞对GnRH去敏感而致LH分泌受抑，从而使性激素水平显著下降。停药后HPG轴功能恢复正常。GnRHa因其使性激素水平下降而能有效地阻抑CPP患儿的骨龄增长，使治疗后BA/CA较治疗前下降，改善终身高。GnRHa对下丘脑--垂体--性腺轴 的抑制性腺 E2（女）、T

（男）性成熟+垂体 LH、FSH+—GnRHa46——下丘脑 GnRH—演示者2016-10-12

14:46:43--------------------------------------------GnRHa的作用机制是怎样的，它是如何发挥作用的？GnRHa是由其他氨基酸置换了第六位上的l-甘氨酸，增加了GnRH的生物活性和半衰期。GnRHa能够持续作用于受体，使得GnRH受体产生降调节，从而使得垂体分泌LH细胞对GnRH不敏感，继而LH下降，使性激素分泌显著减少。因此，

性发育被抑制，从而达到治疗目的。该抑制作用是可逆的，停止治疗后一年，性发育可重新启动。所以当停药后，患儿可以跟正常儿童的性发育时期重新保持一致。GnRHa剂量首剂80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。但需强调的是，维持剂量应当个体化，根据性腺轴功能抑制情况而定（包括性征、性激素水平和骨龄进展），男孩剂量可偏大。对按照以上处理性腺轴功能抑制仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。GnRHa治疗监测监测指标性腺轴抑制情况(3~6m监测一次)第二性征：乳房/睾丸、阴毛性激素水平：首剂3个月末复查GnRH激发试验，此后，复查基础值（女：雌二醇，男：睾酮）未达成共识骨龄、B超：6~12月/次生长发育指标(3~6m监测一次)身高、生长速率（GV）疗效评估性腺轴抑制情况乳房/睾丸继续增大，说明GnRHa抑制无效激发试验值、基础值在青春前期值表示剂量合适骨龄：∆CA/

∆BA>1生长发育指标GV变化趋势，<4cm/y（过度减速），需联用GH治疗GnRHa治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高SDS、激素水平等；每半年监测一次骨龄。对于是否常规监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，目前尚未形成共识。治疗有效的指标为：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸体积小；骨龄进展缓慢；下丘脑-垂体-性腺轴处于受抑制状态。中华儿科杂志,2015,53(6):412-418Basal

LH≤0.6IU/L？基础LH水平意义有限，因LH为脉冲式分泌；其水平受检测方法的影响而差异较大；缺乏相应的正常值资料；且约50%左右TannerⅡ期的女孩，其LH水平可在青春期前的水平。JPediatrEndocrinolMetab.

2007Nov;20(11):1189-98.中华儿科杂志,2015,53(6):412-418GnRH/LHRH激发GnRH激发试验是诊断和判断性轴抑制的金标准。GnRH激发试验LH峰值＜2.3IU/L认为HPG轴被抑制。GnRH激发试验LH峰值出现在用药后30min，以LH<2

IU/L为生化学抑制指标有比较好的灵敏度和特异度。Hormoneresearch1998;50(4):

205-211临床儿科杂志,2013,(12):1121-1124.GnRH激发试验费时、花费高、依从性差。寻求更简便的评价方法GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60~120min出现……如用GnRHa替代，则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据GnRHa激发试验GnRHa应用后3hr单次LH值＜5.061IU/LGnRHa应用后12hr

LH值2.0±1.3IU/L，24hr

LH值0.56±0.31IU/LGnRHa应用后2hr单次LH值＜6.6IU/LGnRHa应用后90min单次LH值＜2.5IU/LGnRHa应用后60min单次LH值＜3.6IU/LGnRHa应用后20min单次LH值＜2.0IU/LJPediatrEndocrinolMetab.

2015

Mar;28(3-4):387-92.Hormoneresearch1998;50(4):

205-211JCEM2004;89(9):

4338-4342Clinicalendocrinology2012;76(1):

126-130JPEM

2013;26(7-8):631-4JClinResPedEndo

2011;3(1):12-17GnRHa疗程和停药取决于治疗目的。治疗一般宜持续两年以上；骨龄12-13岁（女孩12岁，男孩13岁）；或根据患儿及其家长的愿望以及医生的评估停药。但缺乏相应固定的停药指标，如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标，骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患者中，以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。演示者2016-10-12

14:46:45--------------------------------------------接下来我们看看关于GnRHa的疗程和何时停药。为了改善成年身高的目的疗程至少2年，具体疗程需个体化。一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时停药，可望达最大成年身高，开始治疗较早的患儿，一般指<6岁，成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数，仍有个体差异。单纯性乳房早发育多呈自限病程，一般不需药物治疗，但需强调定期随访，小部分患儿可能转化为中枢性性早熟，尤其在4岁以后起病者。延长疗程可能对改善最终身高作用不大，对进展缓慢，生长潜能无明显受损者，可暂不进行治疗。GnRHa治疗对CPP终身高的影响GnRHa的主要不良反应总体来说，GnRHa

都耐受良好注射部位反应常见，但通常不会引起治疗中断或性腺轴抑制地不足偶有无菌性脓肿的发生，部分患者会导致停药个别未初潮女孩会有阴道出血的延长，但大部分很快恢复，不需特殊治疗其他不良反应，如胃肠道症状，潮热、头痛症状偶有报道，但均为暂时，不需停药ExpertOpin.Pharmacother.2013,

14(12):1627-1639远期安全性GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复，停药后平均12～16个月可出现月经初潮，且60～90%的患者出现规律的月经周期，与正常女孩无显著差异GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况与正常相近。长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势。GnRHa治疗后高雄激素及多囊卵巢综合征的发生？ExpertOpinPharmacother.

2013

Aug;14(12):1627-39.主要内容青春发育的机制及影响因素性早熟的诊断与治疗性发育落后的诊断性发育迟缓低促性腺性性发育不良（hypogonadotropic

hypogonadism）高促性腺性发育不良

(Hypergonadotropic

hypogonadism)体质性青春发育延迟(constitutional

delay

in

growth

andadolescence)功能性定义：

实际年龄超过正常性发育年龄平均值的2.5SD以上尚未出现性征发育者，女孩>13岁，男孩>14岁。Schematicrepresentation

ofthehypothalamic-pituitary-gonadal

pathways功能性病因过度运动厌食症精神性慢性系统性疾病营养不良体质性生长发育延迟（CDGP）男性占绝大多数常有家族遗传史（50-75%）BA延迟（常＞2岁），与性发育程度相符常伴体质性生长迟缓，

Ht沿正常低限缓慢增长无阴茎/睾丸畸形17-18岁后可见正常青春发育排除性诊断反复再评估，预测身高能自然发育最好——

“

等等看，走着瞧”策略对CDGP最适宜。低促性腺性性发育不良（hypogonadotropic

hypogonadism）中枢神经系统病变 肿瘤、感染、继发损伤孤立性促性腺激素缺乏： GnRH和促性腺激素本身或其受体编码基因缺陷如Kallmann

Syndrome多种垂体前叶激素缺乏的HGSDD其他异常：Prade-WilliSyndrome