传出神经系统药理

定义：作用于传出神经系统的药物。从作用表现看拟似传出神经系统功能拮抗传出神经系统功能从作用部位看植物〔自主〕神经交感神经副交感神经运动神经

突触第二页，共七十页。一.传出神经系统的解剖分类

自主神经系统交感神经副交感神经运动神经系统支配心、平、眼、腺支配骨骼肌第三页，共七十页。第四页，共七十页。作用于传出神经系统药物的根本作用点在于传出神经系统的递质〔transmitter)和受体(receptor)。第五页，共七十页。二.传出神经系统的递质和受体〔一〕递质1.递质学说神经与神经、神经与肌肉间冲动的传递是化学传递？还是电传递？1878年Langlery提出兴奋的传导可能通过分泌兴奋性物质，但缺乏实验依据。1921年Loewi通过著名的双蛙心实验说明迷走神经兴奋时必定释放了一种物质，这种物质使另一蛙心也受到抑制。1926年被证实为Ach。1946年vonEuler证实交感神经末梢释放的是去甲肾上腺素。第六页，共七十页。第七页，共七十页。传出神经按递质分：胆碱能神经交感、副交感神经的节前纤维副交感神经的节后纤维极少数交感神经节后纤维〔掌汗腺〕运动神经肾上腺素能神经大多数交感神经第八页，共七十页。2.传出神经突触的超微结构

突触前膜突触间隙(synapse)突触后膜第九页，共七十页。3.传出神经递质的合成与贮存〔1〕去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)生物合成和贮存合成：酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β羟化酶酪氨酸L-多巴多巴胺NA贮存场所：囊泡囊泡沿着神经微管以快轴浆转运机制向末梢转运。第十页，共七十页。〔2〕乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)生物合成和贮存合成：原料乙酰CoA、胆碱

胆碱乙酰化酶乙酰CoA+胆碱Ach+CoA线粒体囊泡第十一页，共七十页。4.传出神经递质的释放〔1〕胞裂外排(exocytosis)〔2〕量子化释放(quantalrelease)。〔3〕其他机制A.溢流其浓度低于阈值B.药物置换足以产生效应第十二页，共七十页。5.传出神经递质作用的灭活〔1〕Ach的灭活主要被乙酰胆碱酯酶〔acetylcholinesterase,AchE〕所水解。AchE存在于突触前膜、突触间隙中，AchEAch106/min。AchEAch胆碱+乙酸第十三页，共七十页。〔2〕NA的灭活A.摄取-1〔uptake-1,贮存型摄取〕突触前膜的重摄取占释放量的75~95%，B.摄取-2〔uptake-2,代谢型摄取〕非神经组织如心肌、平滑肌等的重摄取，被胞内的COMT、MAO所破坏。第十四页，共七十页。第十五页，共七十页。第十六页，共七十页。〔二〕受体1.受体的命名根据与之特异性结合的递质而命名。能与Ach结合的受体称胆碱受体；能与NA结合的受体称肾上腺素受体。第十七页，共七十页。胆碱受体毒蕈碱型〔M〕M1神经节、CNS、胃壁细胞M2心脏、CNS、突触前膜M3外腺、平滑肌、内皮、M4外腺、平滑肌、CNS烟碱型〔N〕NN(1)神经节NM(2)骨骼肌第十八页，共七十页。肾上腺素受体α受体α1

α2β受体β1心脏β2血管、支气管

第十九页，共七十页。〔三〕递质释放的受体调节传出神经突触前膜上的受体可以调节递质的释放。突触前膜上的α2、M2、DA等受体对递质释放起负反响作用；β2起正反响作用。调节方式：1.自身调节：2.相互调节：第二十页，共七十页。三.传出神经系统的生理功能机体的多数器官都接受交感和副交感神经的双重支配，而这两类神经兴奋时所产生的作用往往又是相互拮抗的，当两类神经同时兴奋时，那么占优势的神经效应会显现出来。占优势：心血管系统交感神经胃肠道等副交感神经第二十一页，共七十页。四.传出神经系统药物的根本作用及分类1.根本作用：直接作用胆碱受体冲动药拮抗药肾上腺素受体冲动药拮抗药间接作用影响递质释放影响递质的转运和贮存影响递质的灭活第二十二页，共七十页。2.药物的分类：按作用性质〔冲动或拮抗受体〕及对不同受体的选择性而分类。第二十三页，共七十页。第六章拟胆碱药〔胆碱受体冲动药〕胆碱受体冲动药：与胆碱受体结合，冲动受体，产生与Ach相似的作用。按对胆碱受体亚型的选择性，可分M、N冲动药M冲动药N冲动药第二十四页，共七十页。一.M、N冲动药乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解，属季胺，脂溶性低，在体内可被AchE迅速水解，故除作为药理学工具药外，无临床意义。一.作用1.M样作用心：〔-〕血管：扩张血管BP整体BP交感〔+〕第二十五页，共七十页。平滑肌〔+〕支气管支气管痉挛〔+〕胃肠道胃肠蠕动眼：〔+〕瞳孔括约肌瞳孔缩小〔+〕睫状肌睫状肌收缩腺体：分泌增加第二十六页，共七十页。2.N样作用剂量较大全部交感、副交感、运动神经兴奋，肾上腺皮质分泌肾上腺素。表现：胃肠道平滑肌〔+〕，膀胱逼尿肌〔+〕心血管〔+〕BP骨骼肌〔+〕3.中枢作用不易通过BBB，静脉注射无中枢作用，但椎动脉注射Ach，脑电图可见兴奋波。第二十七页，共七十页。二.M受体冲动药毛果芸香碱(pilocarpine)水溶液稳定，属叔胺，脂溶性大。一.药理作用：能选择性冲动M受体，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。1.眼：缩瞳：虹膜上两种平滑肌M缩瞳α扩瞳降低眼压：调节痉挛〔+〕环状肌M-R，睫状悬韧带松弛，适合看近物。第二十八页，共七十页。第二十九页，共七十页。第三十页，共七十页。2.腺体：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显。二.临床应用1.眼科青光眼闭角型效果好虹膜炎2.口腔枯燥三.不良反响较少。过量可出现类似毒蕈碱中毒。第三十一页，共七十页。第二节抗胆碱酯酶药

一抗胆碱酯酶抗胆碱酯酶药与Ach相似，与AchE结合，且较牢固，水解较慢，抑制了AchE，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱的作用。根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明

难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类第三十二页，共七十页。AchE的两个活性中心阴离子局部酯解局部

AchEAch胆碱+乙酸整个过程80微秒1分子AchE每分钟水解3×105个Ach第三十三页，共七十页。第三十四页，共七十页。第三十五页，共七十页。二.易逆性抗胆碱酯酶药

药理作用眼胃肠道骨骼肌腺体心血管第三十六页，共七十页。临床应用1.重症肌无力2.腹胀气和尿潴留3.青光眼4.竞争性肌松药中毒的解救5.阿尔茨海默病第三十七页，共七十页。新斯的明〔neostigmine)为人工合成品，属季胺，脂溶性小。1.药理作用特点：〔1〕脂溶性小口服吸收不规那么不易进入眼前房不通过BBB〔2〕对腺体、心血管、支气管兴奋作用较弱；〔3〕对胃肠道、膀胱平滑肌兴奋作用较强；第三十八页，共七十页。〔4〕对骨骼肌兴奋作用最强。抑制AchEAch破坏促进运动神经释放Ach直接兴奋N2-R2.临床应用〔1〕重症肌无力自身免疫性疾病〔2〕腹胀气、尿潴留〔3〕阵发性室上性心动过速〔4〕对抗非除极化型肌松药筒箭毒碱中毒第三十九页，共七十页。3.不良反响较少可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤。禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。第四十页，共七十页。为叔胺，脂溶性高，口服易吸收，能通过BBB，可透入眼前房，作用机制与新斯的明相似。临床常用于眼科，作用与毛果芸香碱相似，治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久。注意滴眼时压迫内眦以防流入口中。毒扁豆碱〔physostigine〕第四十一页，共七十页。第七章有机磷酸酯类中毒和胆碱酯酶复活药可与AchE牢固结合而产生毒性作用。主要为杀虫剂：敌百虫〔dipterex〕乐果〔rogor〕马拉硫磷〔malathion〕敌敌畏〔DDVP〕等少数用于战争：沙林〔sarin〕塔崩〔tabun〕一.难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类

第四十二页，共七十页。1.毒理作用有机磷酸酯类与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与AchE结合更牢固，结果使AchE失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒病症。磷酰化AchE随时间的推移，可发生自身脱烷氧基反响生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE即“老化〞。第四十三页，共七十页。2.中毒途径和体内过程胃肠道误食、自杀、毒杀呼吸道农药厂皮肤、粘膜吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大局部经肾排泄。3.急性中毒轻：以M病症为主根据中毒病症分中：M、N病症重：除M、N病症，CNS病症第四十四页，共七十页。〔1〕M样病症眼：瞳孔缩小腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。平滑肌：呼吸道痉挛呼吸困难胃肠道〔+〕腹痛、腹泻。膀胱逼尿肌〔+〕尿失禁心血管：〔-〕心〔-〕血管BP下降第四十五页，共七十页。〔2〕N样病症所有交感、副交感神经节的NN受体运动终板的NM受体均被冲动。副交感谢动表现与M样作用一致；交感兴奋常表现〔+〕心〔+〕血管，BP升高；NM受体兴奋表现肌肉震颤第四十六页，共七十页。〔3〕中枢病症有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量增高而影响中枢神经，表现先兴奋〔烦躁不安、谵语、抽搐〕后抑制〔昏迷〕呼吸、循环衰竭。4.急性中毒的解救原那么〔1〕消除毒物以免继续吸收皮肤：用清水、肥皂水清洗口：洗胃2%NaHCO3敌百虫除外导泻MgSO4第四十七页，共七十页。〔2〕解毒对症：M病症须及早足量反复注射阿托品，对抗M病症，消除呼吸道阻塞病症，消除局部中枢病症。达“阿托品化〞维持48小时。N病症：需与胆碱酯酶复活药第四十八页，共七十页。二、胆碱酯酶复活药

(cholinesterasereactivators)是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE恢复活性的药物。常用的碘解磷定和氯解磷定，二者为肟类化合物。碘解磷定〔pralidoximeiodide,PAM〕1.解毒机制〔1〕PAM+磷酰化AchEAchE+磷酰化PAM〔2〕PAM+有机磷酸酯类磷酰化PAM第四十九页，共七十页。2.临床应用与阿托品合用治疗有机磷酸酯类中毒。PAM对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好；对敌百虫、敌敌畏疗效稍差对乐果无效，且易引起苯中毒。PAM不能对抗体内堆积的Ach，故须与阿托品合用，且二者有协同效应。氯解磷定(pralidoximechloride,PAM-Cl)第五十页，共七十页。第八章胆碱受体阻断药

能与胆碱受体结合，无内在活性，阻碍Ach与胆碱受体结合。M受体阻断药：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱N受体阻断药N1受体阻断药：美加明N2受体阻断药：琥珀酰胆碱、筒箭毒碱一、阿托品类生物碱阿托品〔atropine〕是曼陀罗、洋金花等植物中的生物碱，在提取过程可得到稳定的消旋体即阿托品，第一节M受体阻断药第五十一页，共七十页。〔一〕药理作用竞争性地拮抗Ach对M受体的冲动作用，对M1M2M3均有阻断作用，大剂量也可阻断N1受体。阿托品作用广泛，随剂量增加可依次出现：腺体分泌减少，瞳孔扩大，调节麻痹，胃肠道、膀胱平滑肌松弛，心率加快，中毒可出现中枢病症。1.腺体：(-)M-R,分泌减少，唾液腺和汗腺最敏感，表现口干，皮肤枯燥。2.眼〔1〕扩瞳〔-〕瞳孔括约肌M-R第五十二页，共七十页。〔2〕升高眼压扩瞳虹膜根部变厚眼前房变窄阻碍房水回流眼压增高。〔3〕调节麻痹〔-〕睫状肌上M-R睫状环状肌松弛退向外缘睫状悬韧带拉紧晶状体变扁平看远物清楚。3.平滑肌：对内脏平滑肌有松弛作用，尤其是对过度痉挛的平滑肌。阿托品对胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌作用较强；对胆道、输尿管、支气管作用较弱；对子宫平滑肌影响极小。第五十三页，共七十页。4.心脏〔1〕心率加快〔-〕窦房结M2-R少数人在心率加快前短暂减慢〔-〕突触前膜的M-R〔2〕房室传导拮抗迷走张力过高所致的传导阻滞。5.血管和血压治疗量对血管和血压影响不大大剂量可解除小血管痉挛作用尤其是皮肤血管，其机制与M-R无关。第五十四页，共七十页。6.中枢神经系统剂量〔1~2mg)〔+〕延髓〔2~5mg〕〔++〕大脑不安、多言、谵妄>10mg〔++++〕大脑幻觉、定向障碍〔-〕大脑麻痹〔-〕呼吸第五十五页，共七十页。〔二〕体内过程阿托品属叔胺，脂溶性高。口服吸收迅速，1小时达峰值，F=50%，可通过BBB，PB。〔三〕临床应用1.解除平滑肌痉挛适用于各种内脏绞痛对胃肠道绞痛疗效较好对胆、肾等绞痛常与吗啡合用。2.抑制腺体分泌用于麻醉前给药治疗流涎第五十六页，共七十页。3.眼科〔1〕虹膜睫状体炎〔2〕检查眼底〔3〕验光配镜4.缓慢型心率失常迷走张力过高所致心动过缓、传导阻滞5.抗休克6.解救有机磷酸酯类中毒第五十七页，共七十页。〔四〕不良反响1.选择性低2.最低致死量成人80~130mg,儿童10mg。过量中毒应立即对症处理，毒扁豆碱或毛果芸香碱；中枢兴奋可用地西泮对抗。青光眼、前列腺增生者禁用。第五十八页，共七十页。山莨菪碱〔anisodamine〕是我国科研人员从植物中提取的生物碱。特点：1.对内脏、血管平滑肌解痉作用的选择性较高；2.不易通过BBB；3.抑制腺体和扩瞳作用较弱；4.临床可取代阿托品治疗内脏绞痛和各种感染性休克。5.禁忌症同阿托品第五十九页，共七十页。东莨菪碱(scopolamine)特点：1.中枢抑制作用较强〔可通过BBB〕；2.抑制腺体较强，对心血管及内脏作用较弱；3.临床用于麻醉前给药；4.治疗帕金森病和晕动病。5.禁忌症同阿托品第六十页，共七十页。二、阿托品的合成代用品合成扩瞳药：后马托品〔hoatropine〕托吡卡胺〔tropicaide〕尤卡托品〔eucatropine〕合成解痉药：溴丙胺太林〔propanthelinebroide〕澳芬溴胺〔oxyphenoniumbroide〕M1受体阻断药：哌仑西平〔prienzepine〕易通过BBB药：盐酸苯海索〔trihexyphenidylhydrochloride)第六十一页，共七十页。第九章N受体阻断药〔一〕神经节阻滞药〔ganglionicblockingdrugs〕能选择性竞争性与NN-R结合，使Ach不能引起节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节的传导。代表药：第六十二页，共七十页。〔二〕骨骼肌松弛药

(skeletalmuscularrelaxants)除极化型肌松药：琥珀酰胆碱非除极化型肌松药：筒箭毒碱1.除极化型肌松药与NM受体结合，产生与Ach