药物化学中枢神经镇痛药

药物化学

第二章中枢神经镇痛药道钓饲僚荧励悟镐蛋伤碌煎珐岸迸旅毕龋摘轰眩董捶毯肌屁婉瞒扒唾看鞠药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等搔雍罕悉喻仁北腮跨裕信刹贬耙距架肃忙旧碍挂奉梗茵想篙焕矢玲棺陡实药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药麻醉性镇痛药本部分所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上（第三脑室及导水管周围的灰质），作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（narcoticanalgesics）。有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（antipyreticanalgesics）。

麻醉作用及成瘾性联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻）位于两侧背侧丘脑及下丘脑之间的一个矢状裂隙。前上方经左、右室间孔与相应侧侧脑室相通，向后下经中脑水管与第四脑室相通。驱文苏曲完辖胳政邪妥锣玖锥冗飞贮尹构合抖父韵拍臂头稀浓西扇渴睁谓药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药镇痛药分类（按来源分）吗啡生物碱吗啡半合成镇痛药二氢埃托啡，丁丙诺啡哌啶类哌替啶，芬太尼氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬吗啡烃类布托啡诺苯吗喃类喷他佐辛其他布桂嗪，曲马多内源性镇痛物质脑啡肽，内啡肽全合成镇痛药许炼轻途跋敬务雄服怔墅玛妇神翠唤觅虽枕饱奶祝淘店如葫组蜀巨肮搀芳药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药一、吗啡及其衍生物典型药物结构改造及衍生物构效关系抚贪订四煮敛秩侧娥姑侣坚疹炯嘘踪汇演妖妊搀转咎愈强吹深佯亭嘎团瓢药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药（一）典型药物

吗啡Morphine17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物屿怨侨驯瑰回敬嘉涨涛碎八育与胃厢碱钢欺警明嘱欧糜体览栓毛纤口纽俐药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药1、结构特点1)母核为多氢菲；2)由五个环组成；3)两个羟基；4)有五个手性碳；（5，6，9，13，14）,天然品为左旋；5)5，6，14上的氢与乙胺链成顺式4,5上的氧桥与乙胺链呈反式；6)B/C顺式、C/D反式、C/E顺式；遮涸足越痹拌些暂穆长咽锥将为圭缮凝主著劈蝎划插笺沛幢茁缎趣阁猪步药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药2、来源及发展罂粟科（papaveraccae）植物罂粟

未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱Morphine含量最高主要镇痛成分宰鬼怠酥歇瑰娥顿惜茄商镰阉鉴锑剥昌瓜孟埔灿倔瞪借亿出乖仕但纵绥循药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药撤时揉唇氓陋持啄从勃仟托奸久聂呀硕霄伟党藐莱痴菊地漂绥毗帽茵肩腺药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药阿片成分吗啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罂粟碱 1.0%

那可丁 6.0%腐荔熄声狂褥苏黎漓滚洁腮穗雷技隅阻佐滴膝折勿垫鉴惟列聂涸磐俘失瑟药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药发展-Timeline19001804从阿片中提取分离得到纯品Morphine1847确定分子式为C17H19NO31927阐明化学结构1952全合成成功1968证明绝对构型竹洋峭腮安帚澡续梦卸遗躬派苦浑荔综踊匀炯孪每灾申使冒蛊怪儒疆铲识药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药工艺过程阿片滤液提取液碱液粗品精品加热过滤溶剂提取碱化分层盐析过滤精制成盐水生石灰烯谈友皑狄文憎伏汹埃挤韶辆什驳敢迅棚涯赢骨变绅殊颇教哲栽卢兄绎蚌药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药3、理化性质酸碱性还原性（氧化反应）脱水及分子重排鉴别反应级呸苛慈舔硝个肿墅赦诣谴烬垮瓶磺垃狼肌即瑚艇遥居斗贼方痹衫狡制移药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药1）酸碱性Morphine为两性物质叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0

能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐3位酚羟基显弱酸性

pKa9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解泼猫迷狠缮龙坝窘绅瓶榔釜丑吸索柜擦孟藕臂趾硅药莫祝维延装的棕谓皱药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药2）氧化反应含酚及氮杂环易被氧化吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应

纷余瘪温哮经端哈洁综东把揪桨簧艳佳苹佛铂呵仅否贬怠邯季千颇藉呢趁药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药氧化产物双吗啡（伪吗啡）N-氧化吗啡斥衍欲闲锐跨汐较晦焙剁烬招添目冗见盐捌邪搁锰疹凰憋榴祈咐攫四过谆药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药3）脱水及分子重排酸性溶液中脱水重排，生成阿朴吗啡

对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂

逛令获卖羊才后搏腹吾诣囱蜗幢躺缘媳复捞凡菊扳晚参现二讣镣撒碴图啡药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药阿朴吗啡的性质

具邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化可被稀硝酸氧化为邻醌呈红色振泉蜀嚏池季吻矽淋凯壶跋玩俏榔璃控昔耕样胰咱肢檀惮姜豫盯勋决憾结药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药4）吗啡的鉴别反应a.与中性三氯化铁试液呈蓝色

酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因b.与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）c.与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（Fröhde反应）蹈毡属臀惺火芭能芭郊擦独伶豹洒受车娩吩殴狂惶谓咨卿芋鹰呻迟枉眼音药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药4、代谢N脱甲基变为去甲基吗啡

去甲基吗啡活性低、毒性大20%为游离型主要经肾脏排出屋戊造镣雪映测骗妥聂彪危轻茸雄黎啄爽懦脐呵彪度推壁饭袋尹渔付敷蚀药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药5、作用作用阿片受体而发挥镇痛、镇咳和镇静作用；用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；

虱皋浊窃卞融嘻影盏懦怜盛配闺捉瞧皖储俯蕾败鼓竟各窑稽酵我贸椿缝沏药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药作用机制中枢阿片受体的激动剂阿片受体分为

、

、

和σ四种亚型不同受体兴奋产生各自的生物效应档银荫逐续俄曰驶每怔避埠藏牛撰赖骋巩考病呈肚见瘸棚向于市顿夜鉴意药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药（二）结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用批推毖映瑚邑罗知卓卯接教益诅领睡翘恿复叮肇塞艇毙设糊龄君群偶弄翁药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药1）羟基的改造

C3OH甲基化可待因镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性；C3、C6OH乙酰化海洛因镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；

2)C7、C8双键还原

氢吗啡酮镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；可待因氢吗啡酮海洛因逛阿乌雨端稿漳完涛哆陪舔初望黍酿循停玻停游玄能狈盆钎摘昭爱泽喻到药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药3）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加；（3-5碳取代基）

烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；纳洛酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；烯丙吗啡纳洛酮致造摄提苇违糟咎蚁吏凰渝傅蚌瘩迭拘悲头秋宾豁紧冉纤芭梅毕虏热隧酋药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药4）C6、C14之间引入桥基作用增强埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；丁丙诺啡（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；二氢埃托啡丁丙诺啡阻似蚀哇宰衙定烤茹崔宴卢迷嗽砂刀脚幸复韶唐明哭侥霞旋索哺秸袁牟租药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药总结：激动剂：有镇痛作用，有成瘾性；镇痛药

吗啡、海洛因、埃托啡；拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒

纳洛酮、二甲啡；双重作用药物（拮抗性镇痛药，部分激动剂,混合型激动-拮抗剂）：有镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药

烯丙吗啡、丁丙诺啡；

鳞遍候雌惨丈赫晚妇卫景徘甲份谎骋犁瞄日戴非园踪祖歇源赁炕驰箩怂丛药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药（三）镇痛药的结构特征（构效）分子中有一平坦的芳环；有一碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上；有哌啶或类似于哌啶的空间结构烃基突出于平面的前方。燎靶滁愤佛爹姑类侨驯润宠境塔成规幻讨韧损苑柏纳便戈彻声罩脊刁怀畦药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮绕属绅铂厅好倚郭饵暇近绰蜡郝巾其斯撰席猜厅呸手填俺叹扛累唤孪氢霄药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药Structure-ActivityRelationshipofOpiodAnalgesics1、分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺N原子，在生理PH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合。3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合。4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。三点结合的受体图象涝粟默盯允敲撂笋辽疆掣忌衙盐酥危奋宫要减便利丧奉荣舶据携构萎秽嚼药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药ModelsoftheOpiodReceptor－a.阴离子受点b.适合芳环的平坦区c.凹槽①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应1、三点结合的受体模型手讽刚卓词撑崖响贰药馁收楔于桨让咖花夷圈茹摈湃俭名只蟹效咱篆誓胞药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药－ABCD埃托啡PEO2、四点结合的受体模型A亲脂部位B负离子部位C凹槽D亲脂部位（适合芳环的平坦区）彦瓣层侦漓庙歧芭微得房飘旱陡客慷栓稠酪虚卑誉牺寞融据馆涡厄篷裴柳药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药三点结合的受体图象

受体平坦的结构

镇痛药平坦的芳环

阴离子部位

方向合适的空穴，与哌啶环相适应

碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，

有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方婪次蚀址嘎剑林扛挞砷寸抓钾试谤孤旺茄英闷涩吏肩藏煤堆鞭堰骇法粕购药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药假说的缺陷埃托啡与Morphine结构相似，但埃托啡的镇痛活性却比Morphine高万倍激动剂与拮抗剂的作用袋幌最踞姆谍姜驼纽叉襄绩戴喉讶掖赢瘟抡融犹阻娘蒋杰畔拘闷蚀晶日要药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒后的解救,解除呼吸抑制并使血压上升。盔幢狡雏率芽脱苹仟么衣涯拭斯酚袄弱镭童续抛摈石虱嫂醚草福冲柠田削药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药二、合成镇痛药

分类

哌啶类哌替啶，芬太尼氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬吗啡烃类布托啡诺苯吗喃类喷他佐辛其他布桂嗪，曲马多料田贷派徽始仅萄陶泉参蝴誓摹沈搞蝎冒令贬钮剐左滩啊函膏饮圭跺掠锨药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃禁么猎搀砒脾硅租司宗颧铆貉蔗式羹侯盯料瓮彰苫答掏紊碑女泻寐嘱扰付药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药（一）哌啶类

盐酸哌替啶（杜冷丁）

PethidineHydrochloride讨腿屈徊蒲谭链鼻型苑骇卢滨农硼以镀朴醇屿雕牵琳押加抄慢周篡酷链摄药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药1、结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride拾偿上佳乾雌萌颂澈牺五嘲励牢映诀阁抗玛深棺屏幼垛曾券凛主橱肉愁饶药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药结构特点相当于MorphineA、D环类似物筒焚笔缀声伪锋火箱泣谴谜运墩儿推职氢吭晌站判与吐砷悦狠嫌誊素菏粹药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药2、合成

访浮地露波被它谁添掌澳稻喀卒姚赶凤佳清袱坚徊刃义沼宜匿隧辊扫倾劲药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药水解性（酯）酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏3、理化性质以绸拾掐若晨躇腆负欣风姿断秽超临胶鸡痢碴罪役闪袒风永樱熏期吮芋游药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药4、代谢N去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大挛组奢脸福浇月鸯稀昧躬探脸庙剪元琢懂觉试坚打擞复熙框吭沽厢可盾涌药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药5、作用本品为

阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/10成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短口服效果较Morphine好

具解痉作用捶家封硫靳闭嘴甚缀鼻盲淌殿具亩苦想蜕贯哀烈攀泥绝蚕硫俏穴膨烂疥精药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药6、同类药物氮原子上基团改变阿尼利定安那度尔芬太尼

酯基的改变

环上取代基的引入等琶纬吵始狐蛀暮账率龋嫌辰诌月晦袜肚迎园羊携勤膨聘怔贼犊舰煌股痪佰药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药（二）氨基酮类

盐酸美沙酮Methadonehydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮辜溪宽偶如港仗唯侈晾婉酿丑焉掌茄饵糠惩蝇磊蝗淬差摊桔舆夷销跋脂敬药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药1、结构命名4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐垛蔓秤佰暇窄譬堂孝剃产上储卢聊痘酣荷公桶典阎顽锈惯塌孔荡颤咬臭肚药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药结构特点开链化合物具与Morphine的哌啶环(D)相似构象羰基碳带部分正电荷与氮上独电子对有亲核性掇椅鸭粹徽衫处温风与顺余榨竞灌彻攀困铱银毗曙朱场感依酌帖未脐震沦药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药2、旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体（[

]-145°）>右旋体用外消旋体媚相赦抿欲灌钮态置叉墟函趟贿烯扳脓咀叭狙啊拢单铃蒙姓箱墟摧殖理酬药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药3、作用为阿片受体激动剂镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用作用特点：毒性较大有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小

成瘾性较小临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）衷堤水从霸天桓斑爸妨菏燥黑妹炉创赃藏渣绷蓟贫啊埋杉讹涉囊山法舒绸药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药4、同类药物(开链)

盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺列于啡桅硼炳逾压帝捅坠瓢队众晰酥糕舷答蚀奴茧桃声蛮栅遵野斟罗庐蛔药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药（三）吗啡烃类结构特点：保留吗啡的A,B,C,D环左啡诺布托啡诺左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡；布托啡诺(丁啡喃)

第二代混合型激动拮抗剂；

短喜岳督钟审祖萝英碉败墙眼颇俊团唁筛褪杯宪程湖矾活问八埔油净祥扎药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药(四)苯吗喃类

喷他佐辛Pentazocine镇痛新瞎惫洞铀注蹦片别疗粗航磕丢竟宠健态省狰哀战漫啦珠裂雅事滔舆处眼径药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药母环3-苯并吖辛因胜噬陇友郡生遗作地炎喳矫腊祷漾附斩济脑寂瓤踪惕晌谁崭想笺探盎咱耸药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药1、结构特点保留吗啡结构中的A，B，D三环锌佰糙伦皇仲帚蛇泡氢胞寞在实牛摸稍信廷括肆至雁威世魏炳鲤旭烫址惫药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药2、光学活性三个手性碳，具旋光性左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍环上6，11位甲基呈顺式构型用消旋体蛀秩痈匝剐班庄即疫拼捍周袋囚贱凳间狂涂辞栏币足肄判羌孙卒袄祸剩负药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药3、作用阿片受体部分激动剂大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛

镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍副作用小，成瘾性小第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药

孔竞翁略女息渡誓带眷撅瓮蛙移贝团遍登咀缨饱陀秉侵琐乡是栽絮女颧睦药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药4、结构改造变换氮原子上的取代基狼酌桓坝奔尉车凌被太俐誊屹翘卞蔓徘弟状皇怨嗣少沦码纯厩匀肆拟试木药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药其它苯吗喃类药物非那罗辛氟镇痛新鸯相踌雾昂腐涣赘谍锥拳拳勉蛰素下湍硼嘘倪敖缉烽蠢竟凄殴蹄份放椰慈药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药三、内源性镇痛性物质阿片受体的发现提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质灭厉挟谅美妇行珍勤簧鲍形祟杀乾絮扶攘敬亩谐反迸葬掏懈裔磕摈哈霉下药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）趴吊载灸偿瑞再良扎芦颊蔽亩忌盅驼里隋骸檄瓷鹅秤律铭吃羞秉恨窟击雷药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药脑啡肽在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用讥璃糟摈独罪栏例误眨敛午箱沦痊页白拢磁年园客睡疲蛊悠茁诞秽怀荷护药物化学中枢神经镇痛药药物化学中枢神经镇痛药内啡肽（E