【心血管疾病抗血小板药物治疗分析进展综述报告6300字（论文）】

心血管疾病抗血小板药物治疗研究进展综述报告目录TOC\o"1-3"\u摘要 I前言 11心血管疾病临床特点 11.抗血小板药物的作用机制 21.1阿司匹林 21.2氯吡格雷、噻吩匹啶普拉格雷 21.3阿苷单抗、埃替非班 21.4西洛他唑和双嘧达莫 32.抗血小板药物的应用现状 32.1阿司匹林的临床应用 32.2氯吡格雷的临床应用 32.3阿苷单抗等GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的临床应用 42.4西洛他唑的临床应用 43心血管疾病抗血小板治疗 53.1抑制血小板花生四烯酸代谢药 53.2血小板膜ADP受体抑制剂 53.3血小板糖蛋白IIh/IIIa受体拮抗剂 63.4一氧化氮(NO)供体 63.5凝血酶抑制剂 64研究进展 74.1血栓素A2/前列腺素H2受体拮抗剂 74.2磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂 74.3蛋白酶—激活受体拮抗剂 73.结语 7参考文献 8前言随着血小板活化在血栓形成过程中的关键作用被更多的人所认可，抗血小板治疗在预防血栓形成的众多措施中的地位也越来越重。近年来一些新型的抗血小板药物陆续面市，同时抗血小板药物在临床中的使用也越来越广泛。本文主要介绍目前临床确认有效的抗血小板药物的作用机制和临床应用。1心血管疾病临床特点心血管疾病种类繁多，具有病情进展迅速、病程长、易复发等特点，致残率及致死率均较高，严重影响患者生活质量，积极有效的临床治疗是保障患者疗效及预后的关键因素。近年来由于我国人口老龄化进程不断加快，加之多因素(生活环境恶化、饮食结构改变、工作压力增加等)共同作用，各类心血管疾病发生率均呈显著上升趋势[2-3]，接受抗血小板治疗的患者数量也随之增加，抗血小板治疗的有效性及安全性己引起广大临床医护人员注意[4-5]。研究表明[[6]，导致心血管疾病的最主要原因为血栓形成，形成血栓后将使血管腔发生阻塞或狭窄，心肌因缺血缺氧或坏死引发疾病，因此临床大多采用抗血栓治疗达到防治心血管疾病的目的。抗血栓治疗主要包括抗凝、抗血小板两部分内容，有研究显示[[7]，血管腔中血小板粘附、释放、聚集是血栓形成的主要原因，而机体冠状动脉内含有丰富的血小板，为血栓形成创造有利条件，因此采取积极的抗血小板治疗可获得显著治疗效果。目前临床常用的心血管疾病抗血小板治疗药物包括抑制血小板花生四烯酸代谢药、血小板膜ADP受体抑制剂(thicnopyri-dines)、血小板糖蛋白(plateletglycoprotein，PG)IIh/IIIa受体拮抗剂等，其中以阿司匹林、氯吡格雷应用率最高[8-9]。目前临床大多采用阿司匹林联合氯吡格雷实现抗血小板目的，己有多项研究证实联合给药效果显著优于阿司匹林单独使用，且联合用药对患者总体安全性及耐受性并无较大影响[10-11]。提示临床医生应在心血管疾病抗血小板治疗过程中首选联合用药方案从而达到更为理想的临床用药效果。1.抗血小板药物的作用机制抗血小板药物通过抑制血小板粘附、活化扩增、聚集起抗血小板效应[1]。1.1阿司匹林环氧化酶（COX）抑制剂，通过对血小板环氧化酶的不可逆抑制发挥其抗血小板作用。阿司匹林问世已有一百多年了，是最古老的抗血小板药物。阿司匹林可使COX上的Ser-529和Ser-516不可逆乙酰化从而阻断催化位点与底物的结合，导致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制。血小板没有细胞核不能重新合成COX酶，血小板COX一旦失活就不能重新生成，因此阿司匹林对血小板的抑制是永久性的，直到血小板重新生成。阿司匹林可充分抑制血小板强激活剂TXA2的合成，而对内皮细胞具有抗血小板活性的PGI2影响不大[2]。因此小剂量的阿司匹林发挥的是抗血小板作用。1.2氯吡格雷、噻吩匹啶普拉格雷噻吩吡啶类药物，可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体P2Y12结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷酸腺苷(cydicadenosinemonophosphate，cAMP）依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白磷酸化，还可以抑制由花生四烯酸、胶原、血小板活化因子等所引起的血小板聚集和释放，最终干扰GPⅡb/Ⅲa受体活化和血小板聚集[3]。这三种化合物均为前药，在体内需经过肝细胞色素P450系统代谢成为有活性的代谢产物，才能发挥抗血小板作用。1.3阿苷单抗、埃替非班血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂，通过阻断血小板聚集的最后通路GPⅡb/Ⅲa受体消除任何血小板激动剂引起的血小板聚集。阿苷单抗是嵌合抗原结合片段(antigen-bindingfragment，Fab)的小鼠抗人GPⅡb/Ⅲa受体的单克隆抗体[4]，通过空间位阻作用阻挡配体与GPⅡb/Ⅲa的结合。但是阿苷单抗具有潜在的免疫原性，易产生过敏反应；同时因其不可逆性拮抗GPⅡb/Ⅲa受体，出血反应多见。替罗非班是一种特定的非肽类的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，模仿GPⅡb/Ⅲa受体识别精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸肽，与GPⅡb/Ⅲa受体可逆的结合，减少了过敏反应和出血的发生[5]。1.4西洛他唑和双嘧达莫西洛他唑是选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，双嘧达莫是磷酸二酯酶抑制剂。cAMP作为细胞内信号传导重要的第二信使，在血小板聚集中发挥重要作用[6]。cAMP升高，抑制血小板聚集。西洛他唑和双嘧达莫通过抑制磷酸二酯酶活性，升高cAMP浓度，抑制血小板聚集。2.抗血小板药物的应用现状2.1阿司匹林的临床应用阿司匹林作为唯一一个国内外指南明确推荐可用于心血管疾病一级预防的抗血小板药物被广泛的应用于临床。大量的循证医学证据充分肯定了阿司匹林在心血管疾病防治中的地位。Berger等[7]对英国医师研究(BMD)、内科医师研(PHS)、血栓形成预防实验(TPT)、高血压最佳治疗研究(HOT)、一级预防研究(PPP)和妇女健康研究(WHS)共6项一级预防试验进行meta分析显示，阿司匹林可使女性主要心血管事件减少12%，脑卒中减少17%，缺血性脑卒中减少24%;对于男性，阿司匹林使主要心血管事件减少14%，心肌梗死减少32%。2011年ADA的糖尿病指南扩大了阿司匹林一级预防适用的人群，2010年中国高血压防治指南更一步明确了阿司匹林一级预防的作用。低剂量的阿司匹林(75~100mg)也被推荐用于急性心肌梗死后患者的二级预防。低剂量的阿司匹林用于急性心肌梗死患者，其严重心血管事件减少1/4，非致死性心肌梗死及卒中分别降低1/3及1/4[8]。可以看出阿司匹林是抗血小板治疗的基石，其重要性也越来越受到肯定。2.2氯吡格雷的临床应用心血管疾病二级预防中应用最广泛的抗血小板药物是阿司匹林和氯吡格雷。抗栓协作组（ATTC）荟萃分析[9]显示，抗血小板治疗使心肌梗死患者发生心脑血管事件的危险降低约30%，使冠脉综合症患者的发生心脑血管事件的危险降低50%。ARMYDA4RELOAD研究[10]显示，在503例入选患者中，氯吡格雷负荷量组(600mg/d)较未给予负荷量组在30天心血管不良事件(MACE)方面，并未见获益。但对ACS患者的亚组分析提示，负荷量(600mg/d)组30天MACE发生减少。增加氯吡格雷的持续剂量可能获得较强的血小板抑制功能，从而减少氯吡格雷抵抗的发生，一定程度上改善患者的临床预后。ARMYDA研究[11]提示，PCI术后患者以氯吡格雷150mg维持应用1个月，可降低氯吡咯雷抵抗的发生，改善内皮功能并减少炎症反应。CAPRIE研究结果表明：氯吡格雷对有缺血性事件风险患者的预防效果比阿司匹林强。CHARISMA试验表明：在高危患者中，与阿司匹林单药比较，联合应用氯吡格雷(75mg/d)可显著减少急性缺血事件(心肌梗死、卒中和血管性死亡)。Profess研究表明：单独服用氯吡格雷和联合应用阿司匹林加缓释双嘧达莫的卒中再发率相同且卒中、心肌梗死、死亡等终点事件发生率也相同[12]。MATCH研究表明：联合应用阿司匹林和氯吡格雷与单独应用氯吡格雷相比，不能降低血管事件发生率，同时联合应用会显著增加出血风险[13]，所以ASA/AHA不推荐联合应用阿司匹林和氯吡格雷作为常规治疗。故临床上对高危患者采取双联抗血小板治疗应该评价患者受益风险比。2.3阿苷单抗等GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的临床应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可用于不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、短暂性脑缺血和中风、冠心病等的治疗，经负荷实验显示，心肌缺血的患者实施PCI，可产生显著疗效。治疗早期应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂效果确切有效，尤对合并糖尿病者疗效更佳。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂作为一种新型的抗血小板聚集药物，阻断血小板聚集的最终途径，是国内外研究的热点。但不足的是，由于出血不良反应仍有发生，而且费用较高，故其临床的进一步应用仍有待于更多更安全有效的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的合成或发现。2.4西洛他唑的临床应用在传统的双联抗血小板治疗基础上，加用西洛他唑被合称为三联抗血小板治疗，已有研究显示有较好的临床获益。DECLARE-DIABETS和DECLARE-LONG的综合分析提示，三联抗血小板治疗可较大程度减少罪犯血管血运重建(约55%)[14]。荟萃分析[15]显示与双联抗血小板治疗相比，PCI术后患者予以三联抗血小板治疗，可降低支架内再狭窄的风险，加用西洛他唑可增强血小板的抑制功能，尤其是用于氯吡格雷抵抗或反应性低下的高危患者，更具临床意义。国内的研究[16]显示，PCI术后应用抗血小板药物，血小板聚集率经治疗后仍然高(即血小板聚集抑制＜30%)的患者，加用西洛他唑强化抗血小板治疗可以减少主要心脏事件的累积危险率，而没有增加出血并发症。但西洛他唑是否有助于降低支架内血栓风险尚存在争议。日本双盲安慰剂对照试验[17]显示，西洛他唑100mg口服，2次/天，使复发脑卒中风险降低41.7%，长期服用减少复发性脑梗死尤其是腔隙性脑梗死安全有效。Inoue等[18]对65岁以上服西洛他唑200mg/d和阿司匹林81mg/d的两组对比，通过建立Markov模型计算其健康预后和相关成本发现，使用西洛他唑预防脑梗死复发具有成本效益优势。3心血管疾病抗血小板治疗3.1抑制血小板花生四烯酸代谢药阿司匹林(aspirin)是抑制血小板花生四烯酸代谢药的代表药物，在临床己有100多年使用史[12-13]，最初仅用于解热镇痛，自70年代研究发现其可获得显著的抗血小板聚集效果，现已成为临床抗血小板治疗的首选药物之一[14-15]。研究表明[16]，抑制血小板花生四烯酸代谢药进入人体后可使血小板花生四烯酸代谢过程中环氧化酶活性部位第529位丝氨酸发生乙酰化，从而使其活性丧失并最终对血栓烷A2(TXA2)生成过程产生抑制，达到阻碍血小板聚集、释放的目的，同时减少血管内皮细胞损伤[13-17]。按照作用环节不同可将抑制血小板花生四烯酸代谢药分为四类[18]：①TXA2合成酶抑制剂：奥扎格雷、吠格雷酸、特波格雷等;②磷脂酶抑制剂：盐酸阿地平;③TXA2/前列腺素H2(prostaglandinH2，PGH2)受体拮抗剂：达曲班、塞曲司特、雷马曲班等;④环氧酶抑制剂：帕米格雷、伊他格雷、阿司匹林、吲哚布芬等。目前大量研究证实[18]，长期给予阿司匹林可使心血管高危人群降低约25%严重心血管事件联合终点发生率，其适应症如下：①健康人群一级预防;②心肌梗死二级预防：此为阿司匹林最主要的临床作用，相关研究资料证实[19]，连续给予5周阿司匹林口服可降低心血管疾病总死亡率23%左右;③急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndromeACS)：推荐使用量为100mg/d，但应与氯吡格雷联合给药，如需立即获得抗血栓效果，需增加阿司匹林给药量为150~300mg(负荷量)，此举可使血栓烷A2依赖性血小板聚集情况得到迅速彻底的抑制。3.2血小板膜ADP受体抑制剂常用的血小板膜ADP受体抑制剂包括氯吡格雷(Clopidogrel)、G氯匹定(Ticlopidine)，二者均属于曝吩并吡咙衍生物，但曝氯匹定较氯吡格雷少一个竣甲基团，因此在用药耐受性、安全性方面氯吡格雷更优。研究表明[Czo-zIl，血小板膜ADP受体抑制剂给药后可通过自身代谢产物与血小板膜表面ADP受体(P2YAC)进行选择性不可逆结合，从而使二磷酸腺苷(adeno-sinediphosphate，ADP)对腺苷酸环化酶的抑制作用进行有效阻断，对舒血管物质刺激磷酸蛋白(VASP)磷酸化过程具有显著促进作用，而VASP处于被环磷酸腺苷(CAMP)依赖状态，因此可对由二磷酸腺苷介导的血小板糖蛋白IIh/IIIa受体活化程度受到一定抑制并最终抗血小板聚集。研究显示，虽然氯吡格雷具有较为理想的抗血小板作用，但用药后再生障碍性贫血、血小板减少性紫，A、白细胞减少、骨髓抑制、血小板减少症等不良反应发生率较高，治疗安全性并不理想[19]。普拉格雷属于新型血小板ADP受体阻滞剂(第3代)，作用与氯吡格雷类似，但具有更高的安全性，给药后不良反应发生率较氯吡格雷显著降低。3.3血小板糖蛋白IIh/IIIa受体拮抗剂血小板糖蛋白IIh/IIIa可在血小板活化后形成粘附分子受体，该受体是导致血小板聚集、血栓形成的必要条件，临床通过给予血小板糖蛋白IIh/IIIa受体拮抗剂从而使纤维蛋白原配体与血小板糖蛋白IIh/IIIa受体结合过程得到有效阻断，最终将抑制血小板聚集及血栓形成[22]。各种血小板糖蛋白IIh/III。受体拮抗剂特点如下：①阿苷单抗(Reopro)：是一种单克隆抗体，属于具有不可逆特性的血小板抑制剂，可于血小板整个生命周期发挥作用;②埃替非巴肤(epti-fihatide)：属于合成环肤，对血小板糖蛋白IIh/IIIa受体具有可逆性阻滞效果，具有起效快、选择性高、本身抗原性弱等优点;③替罗非班(Tirofihan)：对纤维蛋白原、血小板糖蛋白IIh/IIIa受体相互结合过程具有竞争性抑制效果，给药后可达到延长出血时间、依赖性抑制体外血小板聚集、抑制血栓形成等目的，但若停止给药则抑制血小板聚集效果将仅能维持4h，提示其抗血小板效果具有可逆性。3.4一氧化氮(NO)供体NO可通过对鸟苷酸环化酶活性实施有效提高，从而上升环鸟嘌呤苷酸水平，发挥抗血小板聚集及紧张血管作用。目前研究大多为呋喃类化合物作为NO供体。3.5凝血酶抑制剂凝血酶是一种蛋白质，具有多种生物功能，在机体中参与止血及血栓形成过程。研究表明，血小板功能最强刺激素之一即凝血酶，初期血栓形成及血小板粘附过程并不一定需要其参与，但待血小板促凝血表面形成后将产生大量凝血酶从而加速并稳定生成血栓。4研究进展4.1血栓素A2/前列腺素H2受体拮抗剂前列腺素H2是血栓素A2前体，而血栓素将激活血小板从而使其聚集形成血栓，已经问世的包括伊非曲班、黄曲苯等，虽然其在临床II期、III期研究效果并不如动物模型阶段，但至少terutroban(S188886)仍处于临床研究进行中，该药物由磺曲苯提取获得，属于非前列腺类血栓素A2/前列腺素H2受体拮抗剂，有一个四氢蔡环存在于竣酸、4-胆氨苯磺胺簇之间。4.2磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂当血小板聚集后将释放存在于其细胞高密度颗粒内的ADP并加速凝集过程，提示ADP是形成血栓及生理性止血的重要因子，若对ADP进行阻断则将获得理想的抗血小板效果，而血小板膜上存在P2Y1，P2Y12，P2X1三种ADP受体，二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂通过对血小板膜上ADP的P2Y12受体进行有效抑制，从而阻碍其发挥血小板聚集作用。目前己知的此类药物如坎格雷洛、普拉格雷等。4.3蛋白酶—激活受体拮抗剂蛋白酶激活受体(protease-aetivatedreeeptors，PARs)是有7个跨膜单位的受体家族，与G蛋白相偶联，包括PART，PAR2，PAR3，PAR4等成员，除PAR2是凝血因子(VIIa，Xa)、肥大细胞纤维蛋白溶酶、胰岛素及其他未知蛋白水解酶受体外，剩余三个成员均属于凝血酶受体。研究表明，PART，PAR4表达于人体内血小板表面，且灵长类动物(包括人类)机体内的主要凝血酶受体即为PART受体，因此利用蛋白酶—激活受体拮抗剂可对PART受体实施有效拮抗从而达到抗血小板作用，目前已知处于研究阶段的PART受体拮抗剂(口服)为ESSSS，SCH530348。3.结语目前各种抗血小板药物在预防和治疗缺血性疾病方面都发挥了积极的作用。但如何选择药物及搭配，何为最佳用药剂量，如何评价药物效应、减少并发症、达到最佳经济效益比，有待于更多地循证医学证据论证。目前也发现了许多具有抗血小板作用的中药单体，但其作用机制和药物效应尚待更深入的研究，希望中医药能给未来的抗血小板治疗加入新的思路。参考文献杨宏艳,王晓良.抗血小板药物研究进展.中国药学杂志.2012,47(4):250-254.史旭波,胡大一.阿司匹林的作用机制及相关临床问题.临床荟萃.2008,23(16):1141-1143.高亚玥,书杰.抗血栓药物的研究进展.中日友好医院学报.2009,23(4):250-253.JamesE,DavidE,CindyL.Benefitsandrisksofabciximabuseinprimaryangiopalastyforacutemyocardialinfarction.Circulation.2003,108(11):13-16.AmbrosiniV,BattagliaS,CioppaA.Percutaneousfemoralarteryangioplastywithstent-in-stenttechniqueandtirofibanadministration.InvasiveCardiol.2002,14(10):619.蔡琳,邓晓奇.抗血小板治疗的最新进展.心血管病学进展.2009,30(1)102-105.BergerJS,RoneaglioniMc,AvanziniF,etal.Aspirinfortheprimarypreventionofcardiovasculareventsinwomenandmen:asex-specificmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.JAMA.2006,295:306-313.MarcucciR,GoriAM,PanicciaR,etal.CardiovasculardeathandnonfatalmyocardialinfarctioninacutecoronarysyndromepatientsreceivingcoronarystentingarepredictedbyresidualplateletreactivitytoADPdetectedbyapoint-of-careassay:a12-monthfollow-up.Circulation.2009,119:237-242.ATCollaboration.Collaborativemeta-analysisofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath,myocardialinfarctionandstrokeinhighriskpatients.BMJ.2002,324:71-86.DiSciascioG,PattiG,PasceriV,etal.Clopidogrelreloadinginpatientsundergoingpercutaneouscoronaryinterventiononchronicclopidogreltherapy:resultsoftheARMYDA-4RELOAD(AntiplatelettherapyforReductionofMYocardialDamageduringAngioplasty)randomizedtrial.EurHeartJ.2010,31(11):1337-1343.PattiG,GriecoD,DicuonzoG,etal.Highversusstandardclopidogrelmaintenancedoseafterpercutaneouscoronaryinterventionandeffectsonplateletinhibition,endothelialfunction,andinflammationresultsoftheARMYDA-150mg(antiplatelettherapyforreductionofmyocardialdamageduringangioplasty)randomizedstudy.JAmCollCardiol.2011,57:771-778.SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.PRoFESSStudyGroup.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed.2008,359(12):38-51.DienerHC,BogousslavskyJ,BrassLM,