延缓糖尿病肾病进展的多支柱疗法

延缓糖尿病肾病进展的多支柱疗法LQPI2023.10.16仅供医疗卫生专业人士参考背景糖尿病肾病(DKD)是一种严重的微血管并发症，约影响40%的糖尿病患者。目前，DKD是全球终末期肾病(ESKD)的主要病因，影响到7亿人，且对社会弱势群体的影响尤为严重。全球流行的ESKD糖尿病患者百分比从2000年的19.0%上升至2015年的29.7%，而因糖尿病导致的ESKD事件患者百分比从22.1%上升至31.3%DKD病理生理学机制代谢、血流动力学和炎性途径与DKD的潜在病理生理学有关，强调需要多靶点治疗来阻止疾病进展AA,传入小动脉；AGE,晚期糖基化终产物;EA,传出小动脉；GM-CSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；IFNγ，γ-干扰素；LPS，脂多糖；MD,致密斑；NO，一氧化氮；NF-κB，活化β细胞的核因子κ轻链增强因子；RAGE,受体结合的晚期糖基化终产物DiabetesCare2023;46(9):1574–1586RASi被证实可以延缓DKD进展研究研究对象样本量干预措施研究结论CaptopriltrailT1DM合并蛋白尿409卡托普利25mgtidvs安慰剂卡托普利降低了肌酐加倍的风险IDNTT2DM合并蛋白尿以及肾功能下降1715厄贝沙坦vs氨氯地平vs安慰剂厄贝沙坦降低了肌酐加倍，ESRD或死亡的风险RENAALT2DM合并蛋白尿以及肾功能下降1513氯沙坦vs安慰剂氯沙坦降低了肌酐加倍，ESRD或死亡的风险AmJKidneyDis.2018Jun;71(6):884-895研究显示RASi可使DKD进展速度减慢约5–7mL/min/年。然而，DKD进展的实质性残余风险持续存在，因为使用RASi的eGFR下降率估计在4-6mL/min/年之间，正常的年下降率约为0.7–0.9mL/min/年。因此，需要额外的治疗RENAAL和IDNT发表后，针对DKD患者进行的试验的时间线PKC-β抑制剂内皮素拮抗剂TGF-β产生抑制剂提出多种MoAs肾素抑制剂赖诺普利/洛沙坦双重ACEI/ARBKept1-Nrf2途径激活剂SGLT2i和非奈利酮能减缓DKD的进展2014年，SGLT2i的意外发现为进一步减缓DKD的进展提供了希望（CREDENCE，DAPA-CKD，EMPA-KIDNEY）在发现SGLT2抑制剂的同时，开始了一类新型药物的试验，即非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(NS-MRA)，特别是非奈利酮（

FIDELIO、FIGARO、FIDELITY研究

）GLP-1RA的肾脏获益证据一项针对SUSTAIN6和Leader研究的汇总分析，共纳入12637例患者（SUSTAIN6研究3297例，Leader研究9340例），其中接受司美格鲁肽/利拉鲁肽治疗的共6316例（接受司美格鲁肽0.5mg、司美格鲁肽1.0mg、利拉鲁肽1.8mg的患者分别为826例、822例以及4668例），6321例接受安慰剂治疗，结果显示：与安慰剂相比，司美格鲁肽和利拉鲁肽证明从基线至2年蛋白尿减少24%(95%CI20-27%；P<0.001)Circulation.2022Feb22;145(8):575-585GLP-1RA的肾脏获益证据汇总分析还显示：与安慰剂相比，司美格鲁肽和利拉鲁肽分别使eGFR下降速度减慢0.87和0.26mL/min/1.73m2/年的eGFR(P<0.0001和P<0.001)，基线eGFR<60mL/min/1.73m2的患者获益更明显Circulation.2022Feb22;145(8):575-585参与终末器官损伤的多种病理生理学机制支持具有不同作用机制的靶向治疗的多支柱疗法增加入球小动脉张力药物组合的加效应FIDELIO-DKD事后分析显示：当SGLT2抑制剂与非奈利酮联合用药时，可减少高钾血症风险血钾

>5.5mmol/L的多变量分析后续一些针对DKD人群正在进行的药物研究——以炎症和纤维化为干预靶点KidneyInt.2022Aug;102(2):248-260结论自RASi应用于临床后，已经显著延缓了DKD进展。SGLT2i和非奈利酮进一步证实了能给DKD患者带来获益，且这两类药物均是与RASi联合用药，并独立显示对肾脏和心脏结局的益处，这些发现为采用多支柱治疗方法减少心肾事件提供