氧氟沙星氯化钠注射液工艺

氧氟沙星氯化钠注射液工艺-标）隹化文件发布号：（9456-EUATWK-MWUB-WUNN-INNUL-DDQTY-KII盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液工艺验证摘要：为验证盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的制备工艺，在制备过程中对左氧氟沙星、氯化钠、EDTA-2Na、药用炭［1］的用量及配制时间、灭菌温度等可能会影响到成品质量的因素进行严格控制，从而对盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的工艺进行再验证。结果：按照处方工艺配制盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液，通过检测其性状为淡黄绿色澄明液体；pH在4.6-4.7范围之内；装量在100-102mL(111.66g-113.67g)范围内；内毒素＜0.6EU/mg；氯化钠的平均含量为101.50%，相对偏差为0小于2010年版药典规定的3%。左氧氟沙星的平均含量为99.40%；相对偏差为0.2%小于2010年版药典规定的1.5%；澄明度检查无白点、白块、纤维、色点、塑胶屑等不合格品。以上结果表明，按照处方工艺进行生产，生产出的盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液各项指标均符合国家药典标准，证实该系统能持续稳定地生产出符合质量标准和预定用途的盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液。关键词：盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液；制备；性状；pH；装量；内毒素；含量；澄明度Levofloxacinhydrochlorideandsodiumchlorideinjectionprocess

revalidationLIFAN-fan(Class1ofPharmaceuticPreparation,Graduatedin2015)Abstractobjective:levofloxacinhydrochlorideandsodiumchlorideinjectionprocessinthepreparationofcentre-leftofloxacin,sodiumchloride,EDTA-2na,thedosageofthemedicinalcharcoalandpreparationtime,sterilizationtemperaturewillaffectthequalityofproducts,throughstrictcontroloftheprocessoflevofloxacinhydrochlorideandsodiumchlorideinjectionprocessforrevalidation.Methods:accordingtotheprescriptioncraftcompoundlevofloxacinhydrochlorideandsodiumchlorideinjection,goodcontrolduringtheprocessofpreparationmaybealltheexternalfactorsaffectthefinishedproduct.Results:accordingtotheprescriptioncrafttoproducethelevofloxacinhydrochlorideandsodiumchlorideinjectionofvariousindexesmeetthenationalpharmacopoeiastandards.Conclusion:Carriedoutinaccordancewiththeprescriptioncraftproduction,confirmthesystemsteadyandcanproducemeetqualitystandardsandtheusageoflevofloxacinhydrochlorideandsodiumchlorideinjection.Keywords:levofloxacinhydrochlorideandsodiumchlorideinjection,preparation,test左氧氟沙星（LevofloxacinLVFX）是第三代喹诺酮类抗菌药，是氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍，它的主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶活性，抑制DNA复制。盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液由静脉直接输注入血液，作用迅速直接。用于敏感菌引起的：呼吸系统感染，包括急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、弥漫性支气管炎、支气管扩张合并感染、肺炎、扁桃体炎（扁桃体周围脓肿）；泌尿系统感染，包括肾盂肾炎、复杂性尿路感染等；生殖系统感染，包括急性前列腺炎、急性副睾炎、宫腔感染、子宫附件炎、盆腔炎（疑有厌氧菌感染时可合用甲硝唑）；皮肤软组织感染，包括传染性脓疱病、蜂窝组织炎、淋巴管（结炎）、皮下脓肿、肛脓肿等；肠道感染，包括细菌性痢疾、感染性肠炎、沙门菌属肠炎、伤寒及副伤寒；败血症、粒细胞减少及免疫功能低下患者的各种感染。用药期间可能出现恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、食欲不振、腹痛、腹胀、失眠、头晕、头痛等症状；皮症、搔痒、红斑及注射部位发红、发痒或静脉炎等症状。亦可出现一过性肝功能异常，如血清转氨酶增高、血清总胆红素增加等。上述不良反应发生率在0.1〜5%之间。偶见血中尿素氮升高、倦怠、发热、心悸、味觉异常等［2］。一般均能耐受，疗程结束后症状可消失。为确保产品质量，确认该产品生产工艺具有可行性和可靠性。经过产品工艺的验证，确认大容量注射剂盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液在确定的环境、工艺和操作下，按照本品种的工艺规程进行生产，能生产出符合质量标准的产品［3,4］；验证时应对生产过程控制情况进行逐一确认，对生产产品进行取样、检验，根据生产情况和检验结果综合评价。1材料与方法1.1试验地点、时间本试验于2015年1月至4月间在河南科伦药业有限公司进行。1.2主要仪器设备FE20型精密pH计（梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司）；UV-1750型紫外-可见分光光度计（岛津国际贸易有限公司）；YB-2型澄明度检测仪（长沙楚天科技有限公司）；JJ1000型高精密电子天平（美国双杰测试仪器厂）等。1.3主要试剂左氧氟沙星（上虞京新药业有限公司，批号：DK20-1411133）；氯化钠（中盐宏博集团云梦云虹制药股份有限公司，批号：20141218）；依地酸二钠（湖南尔康制药股份有限公司，批号：102320140901）；药用炭（上海活性炭厂，批号：1451286）；鲎试剂（灵敏度0.125EU/mL，厦门鲎试剂厂，批号：141225）；细菌内毒素工作标准品（160EU/支，中国药品生物制品检定所，批号：201412），细菌内毒素检查用水（2mL/支，厦门鲎试剂厂，内毒素含量＜0.01EU/mL，批号：141203）试管、胶管等玻璃器皿均按中国药典2010年版除细菌内毒素处理。盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液对照品由中国食品药品检定研究院提供，上述试剂使用时都在有效期内。1.4操作方法和过程盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液注册处方：盐酸左氧氟沙星2.32g（相当左于氧氟沙星2g），氯化钠9.00g，EDTA-2Na0.05g,药用炭0.15g，NaOH适量，加注射用水至1000mL。盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产处方：盐酸左氧氟沙星19.02（相当于左氧氟沙星16.4g），氯化钠73.8g，EDTA-2Na0.41g,药用炭1.23g，NaOH适量，加注射用水至820万mL。1.4.1浓配浓配罐内加入总量20%-50%的注射用水（调节温度40-60D，将称量好的氯化钠原料投入浓配罐内，搅拌溶解。加入处方量2/3药用炭，开启蒸汽阀搅拌5min，加热煮沸15min，关闭蒸汽阀，经钛棒粗滤转移至稀配罐中。浓配药液过滤完毕，加注射用水1200kg（分三次加入）对浓配灌进行冲洗，将冲洗水全部泵入稀配灌中。1.4.2稀配接收浓配药液及三次冲洗水的同时，向稀配灌加注射用水20%-50%，开始搅拌，加入称量好的左氧氟沙星、EDTA-2Na、搅拌溶解，开启稀配注射用水阀，向稀配灌内加注射用水至全量，关闭注射用水阀，向稀配灌内加处方量1/3药用炭，开启自循环阀门药液泵开始搅拌15min。1.4.3灌装、灭菌调节灌装时间，对药品进行灌装，采用高温水浴灭菌法灭菌（115°CX30min），灭菌过程中各种参数的设置：蒸汽压力0.3〜0.5MPa；冷却水压力0.3〜0.5MPa；压缩空气压力0.5〜0.8MPa，纯化水压力控制范围0.15〜0.3MPa。1.4.4大容量注射剂生产工艺大容量注射剂生产工艺流程图（见图1）。1.4.5对配制好的盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液进行检测⑴性状：取本品适量采用目视观察法检测。⑵pH：用FE20型精密pH计测定药液的pH［5］（供试品温度25.1C，室内温度25C，室内湿度54%）。⑶装量：使用美国双杰JJ1000型高精密电子天平（精确度为0.001g）测量装量。（4） 内毒素检测：采用鲎试验法进行检测，取供试品用细菌内毒素检查用水稀释成12:4:8的溶液，按中国药典2010年版细菌内毒素检测方法进行检测［6,7］。（5） 含量检测氯化钠含量检测：分别精密量取3份盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液10mL，加水40mL，2%的糊精溶液5mL、碳酸钙0.1g与荧光黄指示液6滴，然后用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液由黄绿色变为微红色，每1mL的硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于5.844mg的氯化钠（室内湿度54%，滴定液温度为24C，标定液温度为21C），其中硝酸银的浓度为1.003mol/L，记录消耗滴定液的体积，计算盐酸左氧氟沙星注射液中氯化钠的含量。左氧氟沙星含量检测：采用紫外分光光度法进行检测［8,9］，对照品溶液的制备（左氧氟沙星对照品来源为中国食品药品检定研究院）精密量取左氧氟沙星对照品25.13mL、25.18mL置50mL容量瓶中分别标记为1、2，加0.03mol/L盐酸溶液并稀释至刻度，摇匀，制成每1mL中约含左氧氟沙星0.5g的溶液，作为对照品贮备液，精密量取对照品贮备液10mL，置100mL的容量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，再精密量取10mL置100mL的容量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，制成每1mL中约含左氧氟沙星5ug的溶液，摇匀、即得。供试品溶液的制备，精密量取本品 5mL，置100mL容量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，再精密量取5mL，置100mL容量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，制成每1mL中约含0.5ug的溶液，摇匀，即得供试品溶液浓度为0.5Rg/mL［10］。用UV-1750型紫外-可见分光光度计测定其吸光度［10,11］，计算盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液中左氧氟沙星的含量。2结果与分析2.1性状目视观察该药液为黄绿色澄明液体。2.2pH值经测量药品的pH值在4.6-4.7之间。2.3装量称量结果最小重量为111.66g，最大重量为113.67g。计算装量均在在100-102mL范围之内。2.4细菌内毒素检测内毒素检测采用鲎试验法进行检测，检测结果见表1。由表1可知测定结果呈阴性，药液无变化，无浑浊絮状，粘液状反应。结果表明，盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液经细菌内毒素检查均合格。表1盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液鲎试验法检测结果Table3levofloxacinhydrochlorideandsodiumchlorideinjectionmethodoflimulustestresults供试品Theproductbatch1234阴性对照Negativecontrol阳性对照Positivecontrol1-----+2-----+3-----+2.5含量检测2.4.1氯化钠含量的检测测定结果消耗硝酸银滴定液的体积分别为 V1=15.58mL、V2=15.58mL、V3=15.58mL，测得氯化钠含量的平均值为101.50%，相对偏差为0小于2010年版药典规定的3%。2.4.2左氧氟沙星含量的检测采用紫外分光光度法测定对照品及供试品的吸光度［12］，测定结果见表2。表2左氧氟沙星吸收值测定结果Table2levofloxacinabsorptionvaluedeterminationresults吸收值测/123平均（On定结果average)Absorption对照品1(Referencesubstance1)0.4500.4500.4490.449value对照品2(Referencesubstance2)0.4490.4500.4490.449determinati供试品1(1ofthetest)0.4580.4570.4580.458onresults供试品2(1ofthetest)0.4570.4570.4580.457根据含量%=A供*C对/Am*C供测得左氧氟沙星的含量分别为99.34%,99.76%,99.12%,99.54%平均值为99.40%相对偏差为0.2小于2010年版药典规定的1.5%。2.6澄明度检测按照可见异物检查法进行检查无白点、白块、纤维、色点、塑胶屑等。通过对盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的形状、pH、装量、内毒素、含量、性状进行检测，其检测结果均符合2010年版药典规定，证实该药品质量可靠，安全可控，可用于工业化大生产。3讨论在GMP生产条件下，成品质量标准能反映对注射剂的一般要求，本试验对产品的性状、PH、装量、内毒素、含量及澄明度进行检测，检测结果均符合中国药典2010年版。证明该生产工艺可行，质量可控，可用于工业化大生产[13]。盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液配制过程实质是通过对带菌、带热原、带杂质颜色的原辅料进行溶解、升温、吸附、过滤、调节、混合处理后，达到降低微生物负荷、去除热原、调节物理参数(浓度和pH值等)、去除有色杂质等的过程。其中浓配开始到稀配结束时间间隔＜4h，稀配结束到灌装结束时间间隔＜10h，灌装开始到灭菌开始时间间隔＜5h，控制工艺时限的目的是要求在规定时间内完成配制作业，防止有菌药液低温存放时间过长微生物过量繁殖、热原物质增长。灭菌过程中蒸汽压力和流量对灭菌升降温过程有重要影响，冷却水压力和流量对冷却速度有重影响，压缩空气压力和流量对保压过程的压力稳定起决定性作用，纯化水压力和流量决定注水时间，可能影响生产效率。灭菌温度和保温时间是保证灭菌过程达到预期无菌保证水平(F0值＞8的前提)，装载方式可能影响灭菌效果。对这些关键工艺参数应经确认，保证严格执行。灭菌过程中输液瓶焊盖部位、包装中的药液经受高温、高压灭菌，可能出现包装密封被破坏、组分稳定性发生变化等风险。为保证实际灭菌工艺对产品质量影响在可接受范围内，应通过风险评估方法确立有所有装载部位的产品质量影响程度，并尽可能在最大风险点取样检测。生产过程中对对盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液工艺验证所使用的关键物料进行平衡计算。应根据实际领、用情况，产品产出情况等综合因素进行核算，证实实际生产过程控制能力达到工艺规程预定的物料定额，能保证产出稳定。对于盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产过程的控制，对药品生产过程中可能影响产品质量的因素进行了风险识别、评估和控制，包括空调系统、压缩空气及工艺用水系统风险评估，制坯、制瓶、配制、洗灌封、灭菌、灯检和包装工序风险评估，以及大容量注射剂无菌取样风险评估。通过这些评估活动，加强了生产过程控制。致谢：本试验是在河南科伦药业有限公司进行的，本论文是在苑丽老师的悉心指导和亲切关怀下完成的，在此表示由衷的感谢！参考文献：