抗心律失常药课件

第二十一章抗心律失常药Antiarrhythmics

概述心律失常〔arrhythmia):心脏冲动形成和传导异常所致心动节律和频率的异常。正常心律：窦性心律(频率：60~100次/分)规那么(每2个心动周期间隔时间均等)异于正常——过快或过慢或不规那么〔心肌兴奋冲动形成异常和/冲动传导异常〕心律失常分类

缓慢型(<60次/分)窦性心动过缓、传导阻滞分I、II、III度传导阻滞治疗药物：

阿托品、异丙肾上腺素快速型(>100次/分〕房性早搏、心动过速、心房扑动、心房纤颤、阵发性室上性心动过速室性早搏、室性心动过速、心室颤抖。抗心律失常药治疗

抗心律失常药的作用特点1、药物与作用部位：

(1)作用于细胞膜离子通道:

阻滞Na+通道：奎尼丁;轻度阻滞Na+通道，主要促k+外流：利多卡因等;阻滞Ca++通道：维拉帕米(异搏定);(2)拮抗心脏的交感效应:β受体阻滞药：普萘洛尔(心得安)。

2、要有高度的选择性:要求既治疗心律失常,又不影响正常的心脏起搏、传导系统;3、但是,选择性是相对的,剂量过大时,可导致药源性心律失常;4、酸中毒、低血钾、心肌缺血时，治疗量也可诱发心律失常。

因此，要正确、合理使用抗心律失常药，必须掌握心脏电生理特征、心律失常发生机制和药物作用机制。1.心肌细胞膜电位2.快反响和慢反响电活动3.膜反响性与传导速度4.有效不应期一、正常心肌电生理第一节、心律失常的电生理学根底一、心肌细胞膜电位静息电位〔RP〕：是指安静状态下心肌细胞膜两侧的电位差，一般是外正内负。膜内较膜外-90mv(心室肌、蒲氏纤维)

膜“外正内负〞约-90mv，其形成主要是膜内外离子浓度差，和各种离子通透性不同而产生的；此期与k+离子外流，Na+Ca++缓慢内流有密切关系。RapidinwardNa+current(INa)

0INaMembraneNa+/K+ATPaseNa+

K+2

ICaSlowinwardCa++currentICa4

3OutwardK+currents(IKur;IKr;IKs;IK1)

动作电位〔actionpotential,AP〕是指一个阈上刺激作用于心肌组织可引起一个扩布性的去极化膜电位波动。1OutwardK+currents

ITo心室肌细胞AP的形成机制：

0期：刺激↓RP↓↓阈电位↓激活快Na+通道↓Na+再生式内流↓Na+平衡电位〔0期〕快Na+通道(INa)：-70mV激活，-55mV失活，持续1-２ms，特异性强(只对Na+通透)，阻断剂(TTX)，激活剂(苯妥因钠)。

0期按任意键显示动画21期：快Na+通道失活+激活Ito通道↓K+一过性外流↓快速复极化〔1期〕1期Na+K+按任意键显示动画22期：O期去极达-40mV时已激活慢Ca2+通道+激活IK通道↓Ca2+缓慢内流与K+外流处于平衡状态↓缓慢复极化〔2期=平台期〕慢Ca2+通道：激活与失活比Na+通道慢，特异性不高：Ca2+〔53%〕、Na+〔27%〕、K+〔20%〕都通透，阻断剂：Mn2+和多种Ca2+阻断剂〔异搏定〕。2期Na+K+Ca2+K+按任意键显示动画23期：慢Ca2+通道失活+IK通道通透性↑↓K+再生式外流↓快速复极化至RP水平〔3期〕4期:因膜内[Na+]和[Ca2+]升高,而膜外[K+]升高→激活离子泵→泵出Na+和Ca2+,泵入K+→恢复正常离子分布。3期Na+K+Ca2+K+K+○泵按任意键显示动画2○泵3期.动作电位时程(actionpotentialduration,APD)

指0相—3相末的时间，为膜电位恢复所需时间,其长短与膜对K+的通透性有关

SA结细胞膜电位(mV)0-50200msecIfor起搏电流Ca2+

通道K+

通道窦房结细胞AP的形成窦房结AP：分0,3,4三个时期，

无1期和2期。电位形成机制

0期：当4期自动去极化到达阈电位→激活慢钙通道〔Ica-L型〕→Ca2+内流Ca2+Ca2+0期阈电位零电位按任意键显示动画1、23期：慢钙通道〔Ica-L型〕渐失活+激活钾通道〔IK〕→Ca2+内流↓+K+递减性外流〔因钾通道的失活K+呈递减性外流〕K+Ca2+3期按任意键显示动画1、24期：K+递减性外流+Na+递增性内流〔If〕+Ca2+内流〔Ica-T型钙通道激活〕→缓慢自动去极化K+具“自我〞启动→“自我〞开展→“自我〞终止的离子流现象。Na+Ca2+4期按任意键显示动画1、2心脏的电位是每个心肌细胞在瞬时间电位的矢量和，所谓矢量，即指有大小和方向。心电图记录的是心肌除、复极过程中总的电位变化反映在左右两心房的去极化过程

代表左右两心室去极化过程的电位变化

反映心室复极〔心室肌细胞3期复极〕过程中的电位变化房室传导时间

代表心室开始兴奋去极到完全复极到静息状态的时间

代表心室各局部心肌细胞均处于动作电位的平台期心电图

心肌细胞的动作电位表现为两种形式：心房肌、心室肌和浦肯野纤维的去极化，由Na+内流所致，去极迅速，传导速度快，静息电位高〔-80～-95mV〕，属快反响细胞，其动作电位称为快反响电位。窦房结、房室结和有病变的快反响细胞的去极，由Ca2+内流所致，去极速度慢，传导速度也慢，静息电位低〔-40～-70mV〕，属慢反响细胞，其动作电位称为慢反响电位。二.快反响和慢反响电活动快反应电活动慢反应电活动分布心房肌、心室肌、浦氏纤维窦房结、房室结静息电位大、稳定小、不稳定除极速度快，0相上升快，振幅大慢，0相上升慢，振幅小传导速度快，不易传导阻滞慢，易传导阻滞0相除极离子Na+内流Ca2+内流

膜反响性：决定传导速度的重要因素。

动作电位0相除极化速率(Vmax)决定传导性；

一般膜电位〔负值〕大，0相上升速度快、振幅大，传导速度就快；反之那么传导减慢。

膜反响性是指不同的膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率(Vmax)之间的关系药物可以通过增高或降低膜反响性，进而影响传导速度。V/s膜反响曲线300-100-65正常600奎尼丁-80三.膜反响性和传导速度

四、有效不应期复极过程中膜电位恢复到-60至-50mV时，细胞才对刺激发生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期〔ERP，effectiverefractoryperiod〕，它反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间。原因：是这段时间内膜电位绝对值太低，Na+通道完全失活，或刚刚开始复活，但还远远没有恢复到可以被激活的备用状态的缘故绝对不应期ARP：

0相—-55mv，复极化初始阶段，心肌细胞对任何刺激都不引起反响。

有效不应期ERP：

0相—-60mv,膜电位复极至-60mV时，强刺激可使膜局部去极化，但不能传播为全面去极化的AP。

它反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间。

相对不应期RRP：过了有效不应期〔-60mv〕到复极大局部完成〔-80mv〕，特别大的阈上刺激可产生动作电位。此期内，期前冲动所引起的收缩称过早搏动。1230ARPERPAPD020-20-40-60-80-100ERP与APD的关系〔1〕二者同向关系，ERP在APD内，假设APD延长那么ERP延长。

〔2〕“ERP相对延长〞指APD和ERP均缩短，但APD缩短更显著，即ERP/APD比值增加。

在一个APD中，ERP的比值增大，就不易发生快速型心律失常。二、心律失常发生的电生理机制冲动形成异常自律性异常后除极与触发活动冲动传导异常传导阻滞折返〔一〕冲动形成障碍1、冲动形成异常--自律性增高：病因：电解质紊乱〔高血钙、低血钾〕、药物中毒交感神经活性增加，窦房结功能降低等.后果：异常自律性增高向周围组织扩布发生心律失常。自律性增高影响因素：(1)最大舒张电位水平(2)自动除极的速度(3)阈电位水平4期自动去极化的速度加快1/15/202429最大舒张电位与阈电位的距离：①阈电位下降；②最大舒张电位变小

1/15/2024301.冲动形成异常〔2〕后除极与触发活动后除极(afterdepolarization)：在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容易引起异常冲动发放，这称为触发活动(triggeredactivity)。根据后除极发生的时间不同，可将其分为早后除极〔earlyafterdepolarization,EAD)和迟后除极(delayedafterdepolarization,DAD).早后除极〔earlyafter-depolarization.EAD〕发生在完全复极之前的2或3时相中，主要是由于Ca2+内流增多所引起的。由APD过度延长引起。诱发因素：延长APD的因素如药物，胞外低钾.早后除极所触发心律失常是Q-T间期延长并发生恶性心律失常〔尖端扭转型心动过速〕常见。钙拮抗-抑制钙内流，消除心律失常利多卡因-促进K+外向电流防止发生早后除极早后除极mVt(s)23早后除极迟后除极：〔delayedafter-depolarization.DAD〕发生在完全复极之后的4相中，是细胞内Ca2+过多，诱发短暂Na+内流所致。诱发因素：强心苷中毒，心肌缺氧，细胞外高钙.钙拮抗剂疗效较好。迟后除极mVt(s)44迟后除极2.冲动传导异常

〔1〕单向性传导障碍：包括传导减慢、传导阻滞，如房室结传导或房室束支传导阻滞。由于房室传导主要由副交感神经控制，因此，一些房室传导阻滞可采用阿托品纠正。〔2〕折返冲动(reentry)折返冲动(reentry)是引发快速型心律失常的重要机制.折返是指一个冲动下传后，又顺着另一环型通路折回，并可再次兴奋原已兴奋过的心肌。A21正常冲动传导B单向阻滞区21单向阻滞和折返浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成正常冲动传导ABC折返冲动的形成机制ABC促成折返的形成因素①心肌组织在解剖上存在环形传导通路；②在环形通路的某一点上形成单向传导阻滞，使该方向的传导中止，但在另一个方向上，冲动仍能继续传导；③回路传导的时间足够长，逆行的冲动不会进入单向阻滞区的不应期；④邻近心肌组织ERP长短不一。冲动的折返途径可能限定在非常小的心肌组织区域，如房室结或邻近心肌，也可发生在包括心房或心室壁的大局部区域。单个折返—早搏；连续折返—心动过速、扑动；多个微型折返—颤抖。Ventricularprematurebeat〔室性早搏〕Atrialflutter〔心房扑动〕Atrialfibrillation〔心房颤抖〕Ventricularfibrillation〔心室纤颤〕心律失常的发生离子通道功能亢进或低下，其原因是由于通道基因突变使蛋白质结构发生改变，造成细胞膜通道蛋白表达减少有关.目前第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异常的疾病，Q-T间期延长综合征〔longQTsyndrome,LQTS〕是由基因缺陷引起复极化异常的心肌细胞离子通道疾病，表现为心电图Q-T间期延长出现尖端扭转型室性心动过速并发生晕厥及猝死.3.离子通道基因突变导致心律失常第二节、抗心律失常药物的根本作用机制和分类降低自律性减少后除极消除折返降低自律性

促进3相K+外流---增加最大舒张电位--使其远离阈电位---自律性↓抑制快反响细胞4相Na+内流---降低4相去极速率---自律性↓抑制慢反响细胞4相Ca2+内流---降低4相去极速率----自律性↓2、减少后除极与触发活动减少早后除极的发生促进或加速复极;抑制早后除极的内向离子流〔Ca2+)—钙拮抗剂.减少迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短暂Na+内流有关，因此钙拮抗药和钠通道阻滞药对之有效3.改变膜反响性而改变传导性，终止或消除折返冲动1、↑膜反响性，↑传导，取消单向传导阻滞，终止折返.2、↓膜反响性，减慢传导〔β-R拮抗剂、钙通道阻滞药〕，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返。AB单向阻滞的消除〔利多卡因、苯妥因钠〕双向阻滞（奎尼丁）AB4.延长不应期,终止及防止折返的发生

1〕延长ERP及APD〔但延长ERP更显著〕

APD↑

3相K+的外流↓复极减慢

ERP↑

2〕缩短ERP及APD〔但缩短APD更显著〕

APD↓

3相K+的外流↑复极加快

ERP↓

但↓APD>↓ERP所以相对延长ERP

3〕或使ERP的长短趋向均一

三抗心律失常药分类(四)Ⅳ类：钙通道阻滞药：阻滞L型钙通道而抑制Ca2+内流，代表性药物药维拉帕米。(五)其他类：腺苷、地高辛、硫酸镁适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性，延长复极过程。

源于茜草科植物金鸡纳树皮中的生物碱，为抗疟药奎宁〔左旋〕的光学异构体〔右旋〕，二者作用相似，但奎尼丁对心脏作用较奎宁强5-10倍，故用于抗心律失常。奎尼丁〔Guinidine〕

本品为金鸡钠树皮的生物碱，是奎宁的右旋体奎尼丁药理作用根本作用：阻Na+内流>阻K+外流；(1)主要阻滞激活状态的Na+通道，并使通道复活减慢；(2)还能阻滞K+通道和Ca2+通道。(3)对植物神经的作用：阻断M-胆碱受体、阻断外周血管α-受体作用因此,显著抑制异位起搏活动和除极化组织的传导性、兴奋性，并延长除极化组织的不应期。药理作用1、降低自律性〔快反响细胞〕：对浦肯野纤维作用最强，抑制4相Na+内流，降低浦氏纤维，心房肌和心室肌自律性；2、减慢传导〔快反响细胞〕：用奎尼丁后，因阻滞Na+内流，使得0相除极速度和幅度降低，降低膜反响性；使单阻→双阻，取消折返；3、绝对延长ERP阻滞3相K+外流，3相复极减慢，延长复极化过程；绝对延长APD及ERP。奎尼丁(quinidine)奎尼丁对心肌动作电位、心电图及ERP/APD比值的影响01234

200-20-40-60-80-100A

动作电位时相QSTB相应的心电图RERPCERP/APD比值APD降低膜反应性延长ERP、APD延长Q-T间期QRS波加宽：给药前：给药后奎尼丁(quinidine)体内过程吸收：口服吸收良好，生物利用度约80%分布：血浆蛋白结合率80%代谢：肝内代谢，代谢产物仍有活性排泄：肾排出奎尼丁(quinidine)临床应用为广谱抗心律失常药物，适用于房扑、房颤、室上性和室性心律失常也是重要的转复心律后，防止复发的药物之一。不良反响1.胃肠道反响：常见2.金鸡纳反响：久用3.心脏毒性：较为严重-心律失常、奎尼丁晕厥4.低血压平安范围小，不良反响多，临床已少用。

头痛、头晕恶心、腹泻耳鸣、视力模糊意识丧失四肢抽搐呼吸抑制室颤1、奎尼丁与地高辛合用:奎尼丁使肾对地高辛的去除率降低，从而抑制地高辛的排泄，增强地高辛的血药浓度;2、与抗凝药合用:可竞争与血浆蛋白的结合率，可增加双香豆素、华法林的游离药物浓度，使抗凝作用大大增强，甚至诱发出血；3、与苯巴比妥合用:苯巴比妥类肝药酶诱导剂能加速奎尼丁在肝中的代谢。

药物互相作用药理作用对心肌的直接作用与奎尼丁相似，但无明显阻断M-胆碱受体或α-受体作用临床应用临床主要用于室性心律失常,静注给药适用抢救危急病人；不良反响胃肠道反响、心脏毒性、过敏反响长期应用可能产生全身性红斑狼疮样病症〔10%-20%〕〔二〕ⅠB类药物：利多卡因、苯妥因钠、美西律

电生理特点：1、轻度阻Na+内流,促K+外流2、相对延长ERP3、频率依赖性,浦氏纤维对其敏感→只对室性心律失常有效〔窄谱〕利多卡因〔Lidocaine〕药理作用1、降低自律性〔↓4相坡度，↓浦氏纤维自律性〕2、改善传导性：①细胞外K+低时促K+外流致超极化→加快传导→消除折返②心肌梗死区能减慢传导→消除折返高浓度时或细胞外高K+减慢传导3、ERP相对延长相对延长ERP

3相K+外流↑，复极加快，APD缩短，ERP缩短，但缩短APD>ERP，所以相对延长ERP，期前兴奋↓

利多卡因对心肌AP、心电图及ERP/APD比值的影响ERP/APD比值01234

200-20-40-60-80-100动作电位时相QST相应心电图Q-T↓RERPAPD普肯耶细胞AB心室肌变单向为双向传导阻滞心肌缺血---减慢传导普肯耶细胞AB心室肌消除单向传导阻滞低血钾---加快传导利多卡因体内过程：首关消除明显，常静脉给药临床应用室性心律失常〔首选药〕，特别是急性心肌梗死所致室性心律失常。强心苷中毒引起的室性心动过速和室颤。不良反响：CNS病症：眩晕、头痛、嗜睡、运动失调、感觉异常等，过量可致呼吸抑制；Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞者禁用。苯妥英钠〔PhenytoinSodium〕细胞膜-90mv钠钾泵Na+K+美西律〔mexiletine〕特点：可口服，F=90%,t1/2为12h药理作用：作用与利多卡因相似临床作用

室性心律失常,特别是心梗后急性室性心律失常，常用于维持利多卡因的疗效。〔三〕ⅠC类药物：重度阻滞Na+通道

氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮普罗帕酮〔propafenone〕

与普萘洛尔化学结构相似，具有弱的β-受体拮抗作用和钙通道阻断作用药理作用自律性：降低浦肯野细胞的自律性传导性：减慢心房、心室、浦肯野纤维的传导性APD和ERP：延长普罗帕酮〔propafenone〕特点：1、本类药物的钠通道阻滞作用强，对心肌的自律性及传导性均有较强的抑制作用，明显延长ERP，2、它们对室上性和室性心律失常均有效。但临床研究说明，本类药物致心律失常作用明显，可明显增加心肌梗死后病人的死亡率，故除普罗帕酮在我国仍可用于严重的室性及室上性心律失常外，其它药少用〔氟卡尼为美国为限制使用药，恩卡尼已停止生产〕。同类药物：氟卡尼〔Flecainide〕药理作用二、Ⅱ类药——β肾上腺素受体阻断药普萘洛尔〔Propranolol〕〔心得安〕竞争性阻断β受体，抑制β受体激活所介导的心脏反响抑制Na＋内流，具有膜稳定作用普萘洛尔〔心得安,propranolol〕自律性：降低窦房结、心房传导纤维及浦肯野纤维的自律性传导速度：膜稳定型，0相除极速率↓→传导速度↓APD和ERP:延长房室结ERP普萘洛尔〔心得安,propranolol〕临床应用室上性心律失常：如窦性心动过速(首选药)、房颤、房扑及阵发性室上性心动过速；特别是交感神经兴奋性过高，甲亢等引起的窦速效果更好;室性心动过速：室早、室速〔运动、情绪波动所致〕禁忌症：

(1)心动过缓、重度房室传导阻滞者;(2)心功能不全、支气管哮喘(

2受体)病人；

(3)有使用依赖性，突然停药，可产生反跳现象；

(4)长期应用对脂质、糖代谢有不良影响，高血脂、高血糖的病人不能用。普萘洛尔〔心得安,propranolol〕

β1受体阻断药:美托洛尔三、Ⅲ类药—延长动作电位时程药药理作用■抑制多种离子通道：K+〔主〕、Na+、Ca2+通道；■阻断、β受体1、自律性↓：窦房结、浦肯野纤维2、传导↓：房室结、浦肯野纤维〔Na+、K+通道〕3、APD和ERP↑：心房和浦肯野纤〔阻K+通道〕4、阻断、受体〔非竞争性〕，松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧量应用

1、

各种室上性及室性心律失常

2、

也适用于冠心病引起的心律失常

不良反响1．甲状腺功能亢进或低下：发生率约9%因含碘过多〔37.2%〕之故；碘过敏2．角膜黄色斑：不影响视力，停药可恢复4．肝脏损害，间质性肺炎，肺纤维化严重

5．心律失常或加重心功能不全：iv时较