类风湿关节炎七年制课件

类风湿关节炎及关节病南京医科大学第一附属医院风湿免疫科流行病学调查

〔以16岁以上人群为例〕类风湿关节炎为0.32%~0.36%强直性脊柱炎约为0.25%系统性红斑狼疮约为0.07%原发性枯燥综合征约为0·3%骨性关节炎在50岁以上者可达50%痛风性关节炎也日益增多概述RA是一个以对称性、多关节慢性炎性病变为主要特征的异质性、系统性疾病。病理表现：外周可动关节的滑膜炎(synovitis)，临床表现为关节疼痛、肿胀、活动受限，继而软骨破坏和骨侵蚀，最终关节畸形、功能障碍。RA病程多种多样，20%为自限型，70%为慢性反复发作型。10%为进行式，又称恶性类风湿关节炎。RA为全球性疾病，无明显区域与种族差异。我国的患病率在0.3%左右，任何年龄均可发病，高发年龄40~60岁，女性为男性的2~3倍

病因(Etiology)

RA病因尚不清楚与机体因素即遗传素质有关与环境因素有关。病因---遗传素质〔susceptibility〕与类风湿关节炎关联的HLA-DR分子：HLA-DR4的B链的第三高变区第70—74位点的氨基酸序列。这段氨基酸序列称为共同表位〔sharedepitope〕，被认为是RA易感性的遗传根底。它出现在RA患者的频率明显高于正常人群。同时，该表位的量又与病情严重性呈正相关。病因---感染因素〔infectiousagents〕感染是引起RA发病或激发免疫反响启动的因素：EB病毒、逆转录病毒、支原体、分枝杆菌、肠道杆菌等被疑心是引起RA的病原体。慢性感染持续存在或感染仅早期存在，激发免疫反响后被去除，但免疫反响那么持续存在EB病毒gp110有与共同表位相同的一段氨基酸序列，提示可能分子模拟的存在。发病机制环境中抗原与自身抗原相似发生交叉反响入侵抗原被滑膜细胞吞噬、加工、处理，与细胞外表HLA-DR抗原分子结合成复合物，并将抗原信息传递给T淋巴细胞激活T辅助淋巴细胞,释放多种可溶性介质如IL-2、3、4，γIFN，刺激巨噬细胞产生IL-1、6，TNFα等作用于滑膜成纤维细胞及软骨细胞产生金属蛋白酶、胶原酶和其他蛋白酶导致炎症、坏死及血管翳形成。T细胞的激活的IL-2，巨噬细胞产生的IL-6，导致B细胞分化成浆细胞，产生自身抗体。IL-1ML-CSGIL-6IL-8TNF-αTGF-βCSF-1GM-CSFMCP-1TNF-αGM-CSF乙型滑膜细胞甲型滑膜细胞抗原呈递细胞T细胞巨噬细胞成纤维细胞GM-CSF胶原酶及其他蛋白酶Γ-干扰素IL-2、3、4GM-CSFHLA-Ⅱ类抗原TCR加工后抗原环境中抗原金属蛋白酶金属蛋白酶软骨细胞类风湿发病机制示意图血管翳IL-TNF-αIL-1TNF-α环境中抗原IL-6、IL-2可激活B淋巴细胞转化为浆细胞，产生自身抗体，如类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）。包括IgG-RF、IgM-RF和IgA-RF等。RF在致病中非主要因素，但IgG-RF型可形成免疫复合物，引起关节局部或其他（如结节、血管炎、肺）病损。B细胞血管翳/软骨结合血管翳/骨结合T淋巴细胞巨噬细胞浆细胞嗜中性粒细胞细胞因子蛋白水解酶免疫复合物炎症的滑膜关节囊滑膜软骨关节腔骨正常关节类风湿关节炎关节类风湿关节炎病理示意图病理根本病理改变：·滑膜炎(synovitis)急性期：滑膜细胞充血水肿，衬里细胞和衬里下层细胞炎症细胞浸润，大量细胞因子、炎症介质、蛋白水解酶和金属蛋白酶等导致炎症反响和关节破坏。慢性期：滑膜肥厚,呈绒毛样增生，形成血管翳血管翳〔pannus〕血管翳是在滑膜和软骨及骨交接面处一种特殊的血管结缔组织,即绒毛样组织增生,是关节破坏的病理根底。

·类风湿血管炎〔vasculitis〕可在任何组织发生，累及中小动脉可涉及肢体、周围神经及内脏器官。·类风湿结节〔rheumatoidnodules〕重要的关节外病变，结节中心为纤维素样坏死和含IgG免疫复合物的无结构物质，周围是呈栅状排列的成纤维细胞，外周有单核细胞、淋巴细胞和浆细胞，呈典型的纤维肉芽组织。可能是小血管炎后的一种肉芽肿性反响膝关节镜下示增生充血之RA滑膜，形成粗大的绒毛临床表现类风湿关节炎大多缓慢而隐匿的方式起病。全身病症：出现关节病症前有数周的低热、乏力、全身不适、体重下降等病症。关节病症：是RA患者最主要的病症，早期为滑膜炎，经治疗后有一定可逆性，晚期为关节结构破坏，一经出现很难逆转。关节外表现：常是RA病情严重或病变活动的征象。临床表现--关节表现关节病症表现：晨僵、疼痛与压痛、关节肿胀、活动受限、关节畸形。关节病症特点：慢性，对称性，周围性多关节炎，呈慢性且反复发作，病情的开展和转归个体差异很大.好发部位：腕关节、指掌关节〔metacarpalphalangeal〕、近端指间关节〔proximalinterphalangeal〕及足趾关节。其次为肘、肩、踝、膝、颈、颞颌及髋关节，远端指间关节、脊柱及骶骼关节极少受累。临床表现关节表现晨僵〔morningstiffness〕：病变关节在夜间静止不动后出现较长时间的僵硬，于充分活动后〔至少1小时〕缓解。晨僵时间的长短与关节炎症的程度呈正相关，常被作为观察本病活动指标之一。关节疼痛及压痛：大小关节均可受累，手关节三区至少一个受累，两侧同时累及，但非绝对对称。关节肿胀：梭形肿胀，外表无皮肤发红〔白肿〕

临床表现关节功能障碍由于关节肿痛和畸形患者通常有关节活动障碍。美国风湿病学院的RA关节功能分级：Ⅰ级—日常活动不受限；Ⅱ级—有中等程度的关节活动受限，但能满足日常活动需要；Ⅲ级—关节有明显的活动受限，不能从事大多数职业或不能很好地照料自己；Ⅳ级—丧失活动能力或被迫卧床或只能坐在轮椅上。鹅颈样改变纽把戏改变关节畸形：如尺侧偏斜、关节脱位及过伸所致的“鹅颈样〞、“钮扣把戏〞畸形、膝关节外翻等。临床表现腕、掌指、近端指间、远端指间关节对称性病变后畸形。右手第二、三掌指关节肿胀，其余关节有屈曲、外展，手背骨间肌及大鱼际肌萎缩

早期RA，近端指间关节呈梭形肿胀对称性掌指、近端指间、远端指间

关节炎后造成的天鹅颈样畸形临床表现关节外表现类风湿结节和类风湿血管炎肺部表现：间质性肺炎、胸膜炎、肺内类风湿结节心包炎:常无明显临床病症(少量心包积液)神经系统：腕管综合征血液系统：慢性病性贫血,Felty综合征肾脏及胃肠道较少，与长期服用NSAIDs有关临床表现—关节外表现类风湿结节(rheumatoidnodule)是本病较特异的皮肤表现，出现在20％~30％的患者。表现为单个或多个，大小可数毫米

至数厘米，质如橡皮样，无触压痛或轻触痛，多位于关节隆突部及受压部位，如鹰嘴突附近、枕部、膝关节上下、跟腱等。偶尔出现在心、肺、脑处的类风湿结节可引起系统性病症。类湿结节的出现是RA病变活动的征象。临床表现—关节外表现类风湿血管炎

可出现于多个系统，表现为甲床皱壁及指垫部碎片状棕色堵塞出血，掌红斑，下肢或骶部溃疡，指端坏疽，眼底血管炎引起视力障碍或失明等。足趾关节炎变造成的拇趾外翻及足趾屈曲畸形，小腿有RA血管炎后的溃疡

临床表现—关节外表现肺部病变：胸膜炎：尸检胸膜炎可达50%，临床见于约10％患者，表现为单侧或双侧少量胸水等。类风湿结节发生在肺，可见单个或多个结节样改变(液化后可形成空洞)、类风湿尘肺：矿工患RA时，可发生肺内结节性肉芽肿，类风湿尘肺(Caplan综合征)。肺间质性病变：见于约20％患者，多无临床病症，仅在肺功能和肺X线或高分辨率CT发现异常。少数可开展为慢性纤维性肺泡炎。心包炎

常无临床病症，超声心动图约30%的患者有为小量心包积液。双侧胸腔积液、心包积液，是RA的一个关节外表现临床表现--关节外表现临床表现—关节外表现神经系统由于关节病变压迫及血管炎病变所致脊髓受压可出现双手感觉异常和力量的减弱；正中神经在腕关节处受压出现腕管综合征(Carpaltunnelsyndrome)，表现为

桡侧三个半手指痛觉减退，可伴有鱼际肌萎缩，拇指外展或与食指对合困难；硬脑膜类风湿结节可引起脑膜刺激征等临床表现—关节外表现血液系统

最常出现轻至中度低色素贫血，为慢性病性贫血，有铁利用障碍，也可由于服用非甾类抗炎药造成胃肠道长期少量失血所致。血小板增高见于活动性病人。Felty综合症：指RA患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。临床表现—关节外表现眼继发性枯燥综合症巩膜外层炎表示病情活动葡萄膜炎药物引起眼疾：如激素引起白内障、青光眼；氯喹引起角膜、视网膜病变。淀粉样变实验室检查一般检查：ESR↑、血常规Hb↓免疫学检查：RF滴度＞1︰20，RA患者80%阳性CRP↑ANA(+)占10%~20%免疫球蛋白增高滑液检查：半透明或不透明，黄色，粘度差，细胞数5~10万/ml，N50%~90%RF〔+〕关节液的鉴别正常非炎性炎性化脓性肉眼清亮透明清亮黄色清亮或混浊黄色混浊黄白色粘性很高高低很低白细胞<0.15*109<3*1093~50*10950~300

*109中性粒细胞<25%<25%>50%>75%自发凝集无有有有糖浓度接近血糖接近血糖低于血糖明显低于血糖细菌涂片阴性阴性阴性可找到培养阴性阴性阴性可阳性实验室检查RF〔rheumatoidfactor〕RF分为IgG，IgM，IgA型。IgG型在关节腔造成关节损伤乳胶凝结法测定的是血清IgM型RF。正常人不超过5%RF阳性RF阳性不一定全是类风湿关节炎其他CTD可阳性如SLE、pSS、SSc等病毒性肝炎、TB、麻风、SBE可阳性RF阴性不完全排除RA。实验室检查RA早期诊断指标RA33/36抗体抗角蛋白抗体〔AKA〕抗核周因子抗Sa抗体抗CCP抗体以上抗体中两项同时阳性者91.3%可确诊RA。特殊检查X线检查

Ⅰ期—正常或关节面下骨质疏松

Ⅱ期—关节面下骨质疏松，关节间隙狭窄

Ⅲ期—明显关节面囊性破坏或骨质侵蚀破坏，关节半脱位

Ⅳ期—除Ⅱ、Ⅲ期改变外，并有纤维化或骨性强直手X相，示各关节端骨质稀疏，X线I期

手X相示近指、掌指关节间隙狭窄，左食指掌指关节有可疑侵蚀样改变，RAX线第Ⅱ期

同一患者，二年后掌指关节端骨出现穿凿样破坏，

以右第I掌指关节最为明显，RAX线第Ⅲ期

同一患者，五年后局部指关节已呈骨性强直，

以右中指及左食指远端指关节最为明显，

右腕骨诸骨有融合，RAⅣ期

诊断标准1987年美国风湿病学会类风湿关节炎分类标准1．晨僵至少1小时，≥6周。2．3个或3个以上关节肿痛，≥6周。3．腕、掌指、近端指间关节肿痛，≥6周。4．对称性关节肿痛，≥6周。5．皮下结节。6．手X线像改变〔至少有骨质疏松及关节间隙狭窄〕。7．类风湿因子阳性〔滴度>1：32〕以上条件中具备4项或4项以上者可诊断为类风湿关节炎2021ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准2-10大关节〔1分〕1-3小关节〔2分〕4-10小关节〔3分〕

超过10个小关节〔5分)

血清学低滴度阳性指的是国际单位值高于正常值上限，但是低于正常值上限3倍。高滴度阳性指的是国际单位值高于正常值上限3倍。

2021ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准RF和ACPA阴性〔0分〕

-RF和ACPA，至少有一项为哪一项低滴度阳性。〔2分〕

-RF和ACPA，至少有一项高滴度阳性〔3分〕C：急性期反响物〔至少需要1项结果)-CRP和ESR均正常〔0分〕

-CRP或ESR异常〔1分〕D：病症持续时间【病症持续时间指的是评估时，患者自己报告的受累关节滑膜炎体征或病症〔如疼痛，肿胀，触痛〕的持续时间，不管是否经过治疗。】

-＜6周〔0分〕

-≥6周〔1分〕

注：在A-D内，取病人符合条件的最高分。例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，评分为3分。ACPA:ACPA是anti-citrullinatedproteinantibody，即抗瓜氨酸化的蛋白抗体判断：大于等于6分诊断诊断标准RA病情活动性的判断通常使用以下标准1．休息时有中等程度的疼痛。2．晨僵≥1小时3．有三个以上的关节肿胀4．关节触痛≥8个关节5．血沉>28mm/小时符合上列4项者可诊断为RA活动鉴别诊断风湿性关节炎：发病前有链球菌感染史，大多起病较急，游走性大关节疼痛无晨僵，无关节破坏，心脏常受累，血清抗链球菌溶血素O阳性，而类风湿因子阴性，阿司匹林疗效较好。强直性脊柱炎多见于男性，年龄多在15~30岁，主要侵犯骶髂关节及脊柱，易导致关节骨性强直、椎间韧带钙化，脊柱X线呈竹节样改变。手足关节极少受累，多不对称，以下肢大关节多见。RF阴性，HLA-B27阳性。骨关节炎为退行性骨关节病多见于中年以上病人，65岁以上的人普遍存在，也有发生在20-30岁病人，以负重关节如膝、髋、脊柱受累多见，受累关节疼痛在活动后加重，无晨僵或晨僵轻，无发热等全身病症。血沉正常。类风湿因子阴性。X线相可见关节间隙狭窄、软骨下骨硬化、边缘性骨赘及囊性变。一般无侵蚀性改变。系统性红斑狼疮早期出现手部关节炎时难与RA相鉴别，亦易患于年轻女性，有面部红斑及多脏器损害，血清ANA、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性，X线检查无关节侵蚀性改变。强直性脊柱炎ASOA治疗RA治疗目的减轻疼痛、肿胀，缓解病症；纠正免疫紊乱；控制病情开展；防止关节破坏和畸形；保护关节功能。RA治疗原那么早期治疗新药使用联合用药远期观察治疗--RA治疗策略遗传因素病毒感染免疫异常炎症反响疼痛机能障碍基因治疗抗感染治疗免疫疗法抗炎治疗止痛、恢复关节功能疫苗抗病毒治疗DMARDs血浆置换X线照射NSAIDs皮质激素治疗—RA药物治疗非甾体抗炎药〔NSAIDs〕nonsteroidanti-inflammatorydrugs是最常用的抗风湿药。作用快，疗效好，能缓解病症但不能阻止RA病情的进展。作用机制是抑制细胞分泌环氧化酶〔COX〕减少其代谢产物前列腺素的合成到达抗炎作用。副作用主要是胃肠道反响和肾毒性COX新理论常用药物：非选择性COX2抑制剂非甾体抗炎药常用药物：非选择性COX2抑制剂水杨酸类：阿司匹林灭酸类：消炎痛25mg，tid.芬酸类：芬必得0.3,bid二氯芬酸：扶他林25mg,tidor75mg,qd舒林酸：奇诺力选择性COX2抑制剂尼美舒利美洛昔康特异性COX2抑制剂塞来昔布依托考昔非甾体类抗炎药物为环氧化酶(COX)抑制剂COX-l〔体质酶〕COX-2〔诱导酶〕：表达在单核、巨噬、滑膜和软骨等细胞磷脂酶A环氧化酶（COX）白三烯脂氧化酶PGI2PGD2PGE2PGF2aTXA2PGG2花生四烯酸磷脂COX理论传统

NSAID的羧基端与COX-1和COX-2在