药理学-药物代谢动力学

药理学俞飞昆明理工大学药理学教研室2第十五章药物代谢动力学Pharmacokinetics3口服，一次3-4片，一日3次WhydoweneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong5定义药物代谢动力学（pharmacokinamics）：

研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。包括药物在体内的空间变化，如吸收、分布、代谢和排泄的过程，以及药物在体内的时间变化。

6什么是药物代谢动力学？7掌握：首关消除、半衰期、生物利用度、表观分布容积的概念；一级动力学消除的药物血药浓度变化的规律熟悉：药物转运的主要方式，pH对药物吸收和转运的影响，药物与血浆蛋白结合的特点，肝药酶诱导剂与抑制剂及肝药酶的特点，生物转化的本质和步骤，药物通过肾脏排泄的特点和规律了解：房室模型的概念，药物剂量的设计，时量曲线的概念及其实际意义要求8药物在体内的积累药物的体内过程药物分子的跨膜转运药物从体内的消除个体化给药方案提纲9药物分子的跨膜方式10膜动转运胞饮胞吐11滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质和大多数药物均能通过肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（1Å=10

10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。12载体转运特点：特异性（选择性）饱和性竞争性主动转运(Activetransport)如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。逆浓度梯度，耗能易化扩散(Carrier-mediateddiffusion)Glucose,Iron,MTX,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能13被动扩散（简单扩散）-主要方式脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关14酸性药

(Acidicdrug):

HA

H++A

碱性药

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

离子障（iontrapping）

分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜

离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过

分子越多，通过膜的药物越多

分子越少，通过膜的药物越少pKa值：弱酸性物质或弱碱性物质

50%解离时溶液的pH值15pH对酸碱性药物存在形式的影响16某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题17影响药物通过细胞膜的因素药物的解离度和体液的酸碱度药物浓度差（C1-C2）细胞膜通透性、面积和厚度（Fick定律）细胞膜转运蛋白的量和功能血流量（影响浓度差）18药物在体内的积累药物的体内过程药物分子的跨膜转运药物从体内的消除个体化给药方案提纲19药物的体内过程(ADME)AbsorptionDistributionMetabolismExcretion20吸收(Absorption)定义：从给药部位进入全身循环的过程。肌内注射21口服给药

(Oralingestion)吸收部位：停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5~8，对药物解离影响小主要在小肠影响口服吸收的因素

●药物颗粒大小、入溶率

●胃肠道pH

●内容物（饭前、饭后）

●蠕动度

●理化作用（如四环素与金属离子）22首过消除(firstpasselimination)从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则进入全身血液循环内的有效药物量明显减少23其他给药方式注射给药（i.h.,i.m.,i.v）舌下给药呼吸道吸入给药局部用药24分布(Distribution)药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。主要影响因素如下：可逆性（Reversibleequilibrium），结合量与D、PT和KD有关可饱和性（Saturable）DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性(Nonspecific&competitive）清蛋白（albumin)----弱酸性药物

1-酸性糖蛋白（1acidglycoprotein)----弱碱性药物脂蛋白（lipoprotein）----脂溶性强的药物1.血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)25

若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其血浓度，如保泰松（98%）与华法林合用：

结合游离单用99%1%98%2%96%4%合用26影响药物分布的因素

2.体内屏障血脑屏障（bloodbrainbarrier)：

由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效胎盘屏障3.器官血流量肝、肾、脑、肺分布多 4.组织细胞结合碘—甲状腺

氯喹—肝

5.体液pH和药物解离度27部位：主要在肝脏，

其它如胃肠、肺、皮肤、肾。步骤：分两步反应（两相）。代谢（Metabolism）28细胞色素P450单氧化酶系（CYP）29药酶诱导(induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等。光面肌浆网增生引起自身耐受性或交叉耐受性药酶抑制(inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径。药物对药酶的影响30排泄

(Excretion)肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程31主动分泌(ActiveSecretion)

被动重吸收(Passivereabsorption)

滤过(Filtration)

Kidney32

肾小球滤过：结合型药物除外肾小管的分泌：

有机阴离子（酸性药物离子）

有机阳离子（碱性药物离子）丙磺舒+青霉素少数重症感染（亚急性感染性心内膜炎）

肾小管重吸收：简单扩散

血、尿pH和pKa肝肠循环(enterohepaticrecycling)消化道排泄部分药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢产物，被分泌到胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环34药物在体内的积累药物的体内过程药物分子的跨膜转运药物从体内的消除个体化给药方案提纲35吸收分布代谢排泄36单次给药3738表观分布容积

(volumeofdistribution)定义：体内药物总量和血浆药物浓度之比。

Vd＝A／C0Vd非体内生理空间意义：

推测药物在体内的分布范围。Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织。估算用药剂量：Vd=D/C。生物利用度(bioavailability)定义：药物到达全身血循环内的相对量和速度。吸收相对量：F=A/D绝对生物利用度：F=

100%

AUC血管外AUC静注

相对生物利用度：不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%40一室模型（onecompartmentopenmodel）二室模型（twocompartmentopenmodel）定义：以简化的数学模式图（房室空间）

来分析药物在体内的动态变化（分

布与消除）。房室模型41一室模型：假设条件①将机体视“匀一单元”②均匀分布于血液及组织体内药物总量血浆药浓分布容积（Ｖd）＝42假设条件①中央室（血液、血流丰富组织)②周边室（血流少、缓慢的组织)③药物先分布于中央室，后分布于周边室④药物从中央室消除二室模型：43药物在体内的积累药物的体内过程药物分子的跨膜转运药物从体内的消除个体化给药方案提纲44

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学：定比消除(First

ordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-keC零级消除动力学：定量消除(Zeroordereliminationkinetics)

n=0dC/dt=-k0Ct=C0e-ketCt=-k0t+C045药物浓度随时间变化46定义：血浆药物浓度消除一半所需时间消除半衰期（Half-life,T1/2）一级消除动力学T1/2=0.693Ke零级消除动力学单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。

T1/2=

0.5

C0/k047定义：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，

反映肝肾功能。单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=A/AUC0→

A：体内药物总量清除率

(clearance)48积累VS消除49药物在体内的积累药物的体内过程药物分子的跨膜转运药物从体内的消除个体化给药方案提纲50有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）。根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。靶浓度（targetconcentration）稳态血药浓度

(Steady-stateconcentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围。多次给药52临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为：

给药速度：单位间隔时间的给药量。维持量（maintenancedose）53一般按t1/2给药;毒性很低的药物>>t1/2。

如青霉素Gt1/2

=1h，通常每6~12h给予很

大剂量。间歇给药时间54某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药?问题其它方法缩短给药间隔时间加大剂量稳态血药浓度

(Steady-stateconcentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围。多次给药56加大给药剂量57缩短给药间隔58负荷量59首次剂量加大到迅速达到稳态浓度的剂量。

1.间歇给药采用每隔1个t1/2给药一次，首剂加倍。

2.静滴时，1.44×第1个t1/2的静滴量静推。负荷量（loadingdose）60个体化治疗（individualizedtreatment)

根据：正常人群中许多药物的F、CL、Vss存在很大差异，给予同一剂量不能获得同一或相近的靶浓度。药物：强心苷、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等。步骤：选择一个靶浓度（剂量）给药，获取相应的药动学参数（F、CL、Vss）后计算、修正靶浓度→个体化治疗（临床药理）。61第一节药物分子的跨膜转运

滤过简单扩散载体转运膜动转运※第二节药物的体内过程

吸收分布代谢排泄第三节房室模型△第四节药物消除动力学

一级消除动力学零级消除动力学△第五节体内药物的药量-时间关系

一次给药的药-时曲线下面积

多次给药的稳态血浆浓度※第六节药物代谢动力学重要参数

半衰期清除率

表观分布容积生物利用度第七节药物剂量的设计和优化

靶浓度维持量负荷量个体化治