身材矮小课件

身材矮小

ShortStature

增高药现“原形”目前市场常见的几类增高药各有“原型”。

第一，以补充钙、维生素D、氨基酸为主的营养补充剂。补钙只是让骨骼变得更结实，对于长个并无直接必然影响。第二，打着“生长激素”旗号的激素类药物。真正的矮小症患者中，有的确实必须注射生长激素才能管用。口服无效。第三，“肽”，其实这是种长链蛋白质，吃进去就消化了，不可能起到增高作用。第四，违禁添加性激素的普通药物。使孩子提前发育，虽然个子会短时间变高，但同时也会使骨骺提前闭合，反而导致最终身高不足。重点难点

(KEYPOINTSINTHISCHAPTER)1.clinical

manifestation(临床表现)。2.laboratoryexamination(实验室检查，尤其GH药物刺激试验

)3.diagnosticcriteriaanddifferentialdiagnosis

(诊断标准及鉴别诊断)。4.therapeuticmethod(了解治疗方法)。

靶身高的计算靶身高(TargetHeight,TH)，又称为遗传身高计算公式：CMH

(theCorrectedMidparentalHeight)法:男孩：靶身高=

(父身高+母身高+13)/2±5(cm)女孩：靶身高=

(父身高+母身高-13)/2±5(cm)FPH

(theFinalHeightforParentalHeight)法:男孩：靶身高=45.99+0.78×(父母身高中值)±5.29(cm)女孩：靶身高=37.85+0.75×(父母身高中值)±5.29(cm)或±4cmTargetHeightandSkeletalMaturationThegrowthandheightpotentialofachildisdeterminedlargelybygeneticfactors．Mostchildrenwillachieveanadultheightthatiswithin8cmoftheirtargetheight;consequently,thiscalculationisveryhelpfulinevaluatingachild’sgeneticgrowthpotential．Anotherimportantparameterindetermininggrowthpotentialisboneage,whichisameasureofskeletalmaturation.Beyondtheneonatalperiod，aradiographofthelefthandandwristisobtainedandcomparedwiththepublishedstandardsofGreulichandPyle.Theextentofskeletalmaturationcanbeusedtopredictachild’sultimateheightpotentialbecausegrowthceaseswhenepiphysealfusioniscomplete.AdelayedboneageisnotdiagnosticofaspecificdiseasebutindicatesthatthereisresiduaIgrowthpotential.暑期热了矮小门诊暑假期间，协和医院每周四下午开设矮小特需门诊，平均一下午就要接诊60多名患儿。而在平时内分泌门诊，平均每天也要接待二三十名矮小患儿。“高考过后，不少准大学生也来门诊看病，但是检查后发现骨骺已经闭合，没有再长高的可能，所以建议家长一般孩子五六岁的时候就来看，治疗效果好。”潘主任说。定义Belowthe3rdpercentileor－2SDthanthatofhisorherpeers.(身高小于同年龄、同性别正常儿童平均身高的2个标准差或在第3个百分位以下，称为儿童矮小症。)

正常男女儿童、青少年生长曲线

(thegrowthcurve

)中国0-18岁儿童、青少年

身高标准差单位数值表的解读身高标准差单位数值表李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7):487-492。标准差(SD)法-2SD-1SD均数+1SD+2SD矮小中下中等中上高大百分位(%)法<33-24.925-74.975-96.9≥97矮小中下中等中上高大身高百分位数值表中国0-18岁儿童、青少年

身高百分位数值表的解读李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7):487-492。

出生后的生长除受遗传和环境因素影响外,还要受到生长激素(growthhormone)、甲状腺素(Thyroxine)、糖皮质激素(Corticosteroid)、性激素(gonadalhormone)等激素之间复杂的相互作用的影响,如果这些激素异常,将影响正常生长发育。

2007年上海市调查资料：上海市城郊6～18岁70431人，矮小发生率3.77%，市区2.78%，郊区4.51%。

病因

家族性矮身材营养供给不足或不均衡各种其他疾病所致生长激素缺乏症生长激素缺乏症

(growthhormonedeficiency,GHD)定义

生长激素缺乏症（又称垂体性侏儒症，pituitarydwarfism）是由于多种原因造成的垂体前叶合成和分泌生长激素(growthhormone,GH)部分或完全性缺乏,或由于GH分子结构异常,受体缺陷等所致生长发育障碍性疾病。

为小儿内分泌系统的常见病,是身材矮小最常见的原因之一。多见于男性，男∶女之比为3~4∶1。发生率约为20/10万～25/10万。

下丘脑-垂体-GH（IGF）轴病理生理下丘脑-垂体-生长激素轴

Humangrowthhormone(GH)isproducedbytheanteriorpituitaryglandunderthestimulationofgrowthhormone—releasinghormone(GHRH)andtheinhibitionofsomatostatin．

下丘脑(Hypothalamus

)

促生长激素释放激素（GHRH）、生长激素释放抑制激素(somatostatin,SRIH或GHIH)，调节生长激素的释放。

垂体：生长激素(GH)

GHissecretedinapulsatilepatterninresponsetosleep，exercise，andhypoglycemiaandhasdirectgrowth—promotingandmetaboliceffects.生长激素(GH)Chemistry：191animoacid，22-KDaprotein(单链多肽)

以脉冲方式分泌，每2～3小时出现一个峰值，夜间入睡后分泌量增高，而且与睡眠深度有关。生长激素的功能

基本功能是促生长效应：促进细胞增大、增殖(cellproliferation)，骨骼、肌肉和各系统器官生长发育促合成代谢:促进AA转入细胞;加快复制和转录；促进脂肪分解；促进骨骺软骨细胞增殖生长激素的作用机制

(1)directgrowth—promoting(直接作用)(2)GHalsopromotesgrowthindirectlybystimulatingtheproductionofinsulin-likegrowthfactors,primarilyIGF-1．(胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor,IGF）介导).胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor,IGF）人类IGF-1基因位于第12号染色体长臂上,是由70个氨基酸组成的单链多肽。血循环中的IGF-1主要由肝脏合成，90%以上IGF-1与肝脏合成的IGFBP-3结合。只有1%左右的IGF-1呈游离形式,是具有生物活性的部分。

生长激素神经分泌功能障碍、神经传递缺陷垂体解剖缺陷、生长激素基因突变、脑损伤、特发性GH抗体、GHBP增多、GHR缺陷、存在抗GHR抗体、GH受体后缺陷IGF-1受体数量减少IGF-1受体缺陷IGF-1抗体IGF-1受体后缺陷大脑皮质功能障碍下丘脑性GHDIGF-1产生部位缺陷IGFBP3变化IGFBP3抗体出现炎症性、产伤、外伤、浸润性、激素诱导(糖皮质激素或性激素)、肿瘤(淋巴瘤、白血病或转移肿瘤)垂体性GHDGH不敏感(GH分泌后疾病)IGF-1合成缺陷IGF-1不敏感(IGF-1分泌后缺陷)GH分泌障碍GH-IGF-IGFBP轴病病因分类GHDISS，SGA,Laron综合征，Turner综合征ISS原发性1.下丘脑-垂体功能障碍与生长激素释放激素(GHRH)释放有关的下丘脑病变更常见，如神经递质-神经激素功能途径缺陷所致者，称为生长激素神经分泌功能障碍（GHND）垂体的发育异常,如不发育﹑发育不良或空蝶鞍，其中有些伴鼻中隔-眼发育异常。

病因和发病机制原发性2.遗传性生长激素缺乏hereditarygrowthhormonedeficiency(HGHD)

约有5％左右的GHD患儿由遗传因素造成，称为遗传性生长激素缺乏（HGHD）。

病因和发病机制人生长激素基因簇是长约55Kbp的DNA链。

GH1缺陷、GH结构异常、GH受体缺陷（Laron综合征）或IGF受体缺陷（非洲Pygmy人）

GH-1基因缺陷Pit-1转录因子缺陷GH-1基因位于17号染色体的长臂。Pit-1是一种垂体特异的转录因子，GH-1基因启动子上游含有Pit-1。GH-1基因缺陷常表现为单纯性生长激素缺乏症（IGHD），不存在其它垂体激素分泌不足。Pit-1转录因子缺陷多表现为多种垂体激素缺乏,又称为多种垂体激素缺乏症(multiplepituitaryhormonedeficiency，MPHD)

分娩损伤

日本学者菊池报告臀位出生的本症患儿通过MRI证实垂体茎折断的发生率很高。有统计100例原发性垂体性侏儒症,发现臀位、足位、横位出生者占70%,生后窒息占62%。近几年来开始避免臀位分娩,积极推行剖腹产,从而垂体性侏儒症急剧减少。据日本成长科学会的统计,垂体性侏儒症中臀位出生者剧减为7%左右。因此,积极提高产科质量避免分娩损伤是预防原发性生长激素缺乏症的重要措施。

继发性(Acquiredforms，器质性)1.颅内肿瘤(如颅咽管瘤,Craniopharyngioma)2.头颅放疗(radiotherapyformalignancies)(如成神经管细胞瘤或白血病颅脑浸润)3.颅脑外伤(Trauma)4.颅内感染5.发育异常(如垂体先天缺如)

暂时性(Transient

)1.体质性生长发育延迟

(constitutionalgrowthdelay

)2.社会心理性生长发育抑制(psychosocialshortstature

)3.原发性甲状腺功能减低(Hypothyroidism)

典型症状生长发育落后(slowgrowthinheight)

身高增长速率低于4cm/年

临床表现(Clinicalmanifestations)

身材矮小是本病突出表现。一般出生时身高、体重均正常,大多在1岁末才发现生长速度减慢,随年龄增长发育落后日益明显。

典型者身高低于同年龄、同性别正常健康儿童2个标准差以上,预测成人身高低于父母亲平均身高1.5个标准差,每年身高增长速率小于1个标准差.

肢体匀称、稍胖,腹脂堆积,圆脸、娃娃面容,高音调声音（童声）(thevoiceishigh-pitched),出牙、骨化中心发育均延迟.

GHD患者CA：11.5yHA:4.0yBA:3.0y典型症状骨龄常落后实际年龄2岁以上,

且与身高年龄相仿.

身体比例匀称、智力正常《24岁江西男子酷似“儿童”打工屡屡碰钉》

广州日报曾于2007年12月26日对患“生长激素缺乏症”、导致个头停留在136厘米、因疑似“童工”而找工频碰壁的海连进行了报道。经过1年治疗，海连顺利找到工作，且一年长高了11厘米！记者在中山大学一院儿科见到前来复查的海连。目前海连的骨龄还只有13.5岁，如果合理治疗，依然有一两年时间继续“蹿高”。2008年9月16日英国伦敦特拉法加广场，2009年版吉尼斯世界纪录新书发布式。

拥有世界上最长美腿的俄罗斯潘克拉托娃：身高1.98米，美腿长达1.32米。

世界最矮小男人内蒙古何平平：身高只有74厘米多种垂体激素缺乏症(MPHD)

以伴促性腺激素(GSH)缺乏最常见,其次为伴促甲状腺素(TSH)缺乏,伴促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏者最少见。患儿出生时有胎位不正难产史、窒息史,以臀位、足位产多见。以男性多见，出生身长正常,生后不久生长逐渐减慢,生长缓慢多于2～3岁后引起注意。

自幼食欲低下,约有1/3病例伴有多饮、多尿,表现为部分性尿崩症。典型者矮小、肢体匀称,腹部脂肪堆积,圆脸、娃娃面容,高音调声音,学龄期身高年增长不足5cm,严重者每年仅增高2～3cm,身高偏离在正常均数-2SD以下。若GH缺乏伴GSH缺乏,男孩出现小阴茎、小睾丸,到青春期无第二性征发育,易发生低血糖,提示存在垂体功能不全。患儿成年后仍然缺乏第二性征,性腺不发育,最终没有生育能力;小阴茎患儿不用睾酮而单用GH治疗亦可取得阴茎增长的效果。伴TSH缺乏者,可有甲状腺功能低下的一系列症状。临床表现为胃纳小,不喜动,皮肤粗糙黏液水肿,便秘怕冷反应迟钝。实验室检查T4降低,但不伴有TSH升高。骨龄落后更加明显。GH缺乏同时伴有ACTH缺乏者,可有低血糖,低血压,虚弱无力,甚至晕厥。（1）GHD与骨代谢的关系

GH影响骨的线性成长和骨矿物密度的积聚。GHD患儿生长速率明显减慢,骨量减少,表现为身高平均值和骨矿物密度(BMD)平均值比正常对照组低。易致成年后骨折和骨质疏松。（2）GHD与糖代谢的关系

GHD患儿常出现胰岛素敏感,且易发展为空腹低血糖,重者可因低血糖反复发作而伴脑损伤。经rhGH治疗后,低血糖症状及空腹血糖的降低可以得到改善。（3）GHD与脂代谢的关系

GHD儿童体脂增多,尤其是腰腹部,腰髋比增大约35%。经rhGH治疗后脂肪量下降,腰髋比降至正常水平，可减少心血管疾病的危险因子。（4）GHD与心血管功能的关系

GHD儿童期即出现心功能的损害,以左心室收缩功能降低为主,随年龄增大而青少年期左心室舒张功能也受影响,且出现轻度心肌缺血、缺氧和心肌劳损。经rhGH治疗后可改善或部分改善以上指标,对防止成年后心血管疾病有益。

1.生长激素分泌功能试验包括有两大类方法：生理性试验---筛查药物刺激试验：复合刺激试验单药物刺激试验实验室检查(Laboratoryexamination)血清GH测定单次血清GH测定无意义正常人GH值很低，且呈脉冲式分泌,受各种因素影响，一次随机测定GH对诊断GH缺乏无临床意义,但血GH>10μg/L可排除本病。

试验分类方法筛查试验运动试验深睡眠试验确诊试验GH药物刺激试验GH缺乏试验原理：空腹时进行运动试验诱发低血糖状态，低血糖刺激GH释放操作流程：空腹4小时以上采血2ml后开始运动,先快走15分钟，接着快跑5分钟，一般心率达120～140次/分以上时即可，再次采血2ml运动激发试验的评价：80～90%正常儿童运动后GH峰值＞6ng/mlGH峰值＜5ng/ml提示GH缺乏运动试验深睡眠试验原理：监测自然情况下的GH脉冲数和/或GH浓度操作流程：在脑电图监视下,于睡眠第三、四期取血，深睡眠后30、60、90分钟各采血2ml；或在睡眠后每20～30分钟采血一次测GH，共历时12小时，计算平均GH浓度试验结果判断60～70%正常儿童入睡后GH峰值超过10ng/ml。GH峰值低于3ng/ml常提示有GH分泌不足GH脉冲频数少或幅度低，提示GH分泌不足12小时平均GH浓度测定对于GH神经分泌功能紊乱（GHND）所致生长迟缓有诊断意义GH缺乏确诊试验刺激试验药物:胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴(L-多巴)及生长激素释放激素(GHRH,用于鉴别诊断）作用原理：抑制生长抑素释放：胰岛素、精氨酸促进GHRH释放激素：可乐定、左旋多巴两种不同作用方式的药物试验，如胰岛素和可乐定，或胰岛素和左旋多巴(任何一种刺激试验都有15%的假阳性率)注：GH的测定方法为放射免疫法，简称放免法准备工作：受试者从晚12点起禁食、禁水。幼童在试验前一日睡前应加餐一次记录受试者的身高、体重，以便准确计算药物剂量为避免静脉穿刺对试验的影响，需提前留置静脉针头GH缺乏确诊试验

常用的药物：胰岛素(Insulin)：0.075U/kg静注精氨酸(Arginine)：0.5g/kg,配成5%～10%溶液,30分钟静滴完可乐定(Clonidine)：4ug/kg,1次口服左旋多巴(L-dopa)：10mg/kg,1次口服

GHRH：1ug/kg，静注

0、30、60、90、120分钟测GH胰岛素刺激试验在所有的药物激发试验中,胰岛素诱发低血糖刺激GH分泌试验,被认为是诊断生长激素缺乏症最敏感的试验。胰岛素诱发低血糖刺激GH分泌试验在临床上常作为首选。注意事项值得注意的是,由于整个试验过程中有血糖水平降低,个别患儿会产生严重的低血糖反应,对小年龄儿童或有癫痫及冠状动脉疾病的患儿该试验禁用。需要注意的是,如果患儿缺乏甲状腺素,应先纠正甲状腺素水平,然后再行药物激发试验,否则会引起假阴性结果。胰岛素激发试验中低血糖的处理低血糖反应程度当血糖下降幅度大于基础值50%，或血糖绝对值小于2.2mmol/L受试者有低血糖症状，如心慌、手抖、大汗淋漓等处理：口服葡萄糖水，继续试验；不能口服者，可立即静脉用10%葡萄糖注射液2ml/kg，静脉输入的速度为每小时2.4～4.8ml/kg严密监视血糖浓度，宜将血糖浓度维持在5～8mmol/L水平，葡萄糖的输入要持续到试验结束低血糖时进行葡萄糖注射液输注不会影响试验结果结果判断选择作用方式不同的两种药物联合激发试验(胰岛素0.075U/kg,左旋多巴10mg/kg),GH峰值均<10μg/L,方能确诊为生长激素缺乏症。结果判断：只要有一项试验GH峰值≥10ng/ml，即排除GHD完全性GHD：GH峰值<5ng/ml部分性GHD：GH峰值5~9.9ng/ml2.血IGF-1和IGFBP-3测定

对诊断生长轴的异常有帮助,血浓度稳定,IGF-1与年龄、营养状况相关,而IGFBP-3与年龄相关较少,且不受营养不良的影响。目前IGF-1和IGFBP-3一般作为5岁到青春发育期儿童的生长激素缺乏症的筛查检测，而且可敏感而可靠的反映rhGH的治疗效果。我想知道这个结果是否正常?生长激素类的检验报告单化验、检查结果：

结果参考值ng/ml

1、生长激素抗体(GH-Ab)阴性

2、胰岛素样生长因子-1(IGF1)880.7153-995

3、胰岛素样生长因子结合蛋3(IGFBP3)69521700-6940

4、生长激素(GH)1.85＜5

3.其他辅助检查

（1）Imageexamination:下丘脑、垂体CT或MRI检查：

有助于发现颅内肿瘤或先天性垂体缺如。头颅CT或MRI检查应着重于蝶鞍区切层扫描,包括下丘脑、垂体、松果体等部位,普通头颅平扫会使该区病变漏诊。

（2）骨龄测定：左手腕X线片骨龄常落后实际年龄2岁以上。

(Xray:Skeletalmaturationshowboneageisdelayed.)

骨龄(boneage)骨龄BA通过观察各骨化中心出现的时间、面积大小，判断骨骼实际发育程度按BA发育速度可分为：BA正常：BA-CA在-1～+1岁之间BA提前：BA-CA≥1岁BA落后：BA-CA≤-1岁

4.其他内分泌检查（1）TSH、T3、T4测定：排除甲状腺功能减低症。（2）TRH（促甲状腺素释放激素）刺激试验

GnRH(促性腺激素释放激素)刺激试验了解下丘脑-垂体-甲状腺轴和性腺轴的功能。5.染色体核型分析尤其女性矮小伴青春期发育延迟者，排除Turner综合征等染色体疾病。

诊断标准(diagnosticcriteria

)(1)身高低于正常同种族、同年龄、同性别儿童平均身高2个标准差以下;(2)骨龄落后实际年龄2年以上;(3)每年身高增长<5cm;(4)两项药物刺激试验GH分泌峰值均<10μg/L;(5)匀称性矮小,腹部皮下脂肪较多,智力正常（6）排除其他影响生长的疾病。DiagnosisProcedureofGHD

身高<-2SD

身材不匀称身材匀称甲状腺功能正常甲状腺功能低下(原发)

或低下(继发)

骨龄落后排除骨骼发育障碍GH激发试验

原发性甲低及Turner综合征GH正常GH低下

IGF-1测定GH缺乏症正常低下GHRH激发试验遗传性或家族性矮小IGF缺乏症GH正常GH低下

下丘脑GHD

垂体性GHD选择题关于生长激素缺乏症，错误的是：

A．特发性下丘脑、垂体功能障碍是生长激素缺乏的主要原因

B．任何病变侵及下丘脑或垂体前叶时都可引起生长迟缓

C．生长激素是由垂体前叶分泌的

D/骨龄超前

E．特发性生长激素缺乏症多见于男孩鉴别诊断(Differentialdiagnosis)

家族性矮身材体质性青春发育延迟染色体异常呆小病特发性矮身材1.家族性矮身材

(familialshortstature

)父母身高均矮，骨龄和年龄相称;每年身高增长＞5cm;智能和性发育正常。生长激素浓度正常2、体质性青春期延迟

(constitutionalgrowthdelay

)生长发育较同龄儿童延迟，十六七岁尚未开始发育，因而身材矮小，但智力正常，无内分泌系统或全身性慢性疾病的证据。一旦开始发育，骨髓生长迅速，性成熟良好，最终身高可达正常人标准。

青春期延迟诊断标准：女孩于14周岁以后，男孩于15周岁以后尚无完全第二性征出现；或女孩18周岁仍无月经初潮3、先天性卵巢发育不全综合征

Turner综合征为一先天性性分化异常疾病，患者表型为女性，体格矮小，性器官发育不全，常有原发性闭经，伴有颈蹼、肘外翻等先天性畸形。血清GH水平不低。典型病例染色体核型为45，XO。A颈璞B肘外翻C足部淋巴水肿D盾形胸D病例朋友的一个女孩，15岁，未见发育，无乳房发育、无阴毛，身材偏矮。抽血查性激素六项（2016-9-20）：LH(促黄体生成素)：38IU/L，（绝经期：7.7-58）FSH(促卵泡刺激素)：64.1IU/L，（绝经期：25-134）E2（雌二醇）：5.23pg/ml（绝经期：<5）诊断？Turner综合征临床特征：身材矮小(-2.5SDS以下)表现为与性腺发育不全有关的躯体异常：外阴部呈幼女型、子宫幼稚型或发育不良、条索状卵巢青春期延迟伴血浆促性腺激素水平(FSH、LH)升高青春期无第二性征出现，原发性或继发性闭经新生儿颈璞或先天性淋巴水肿多种躯体畸形4、呆小病(Hypothyroidism)

甲状腺功能减退症可引起明显生长发育障碍，称为呆小病。患者除身材矮小外，常伴有甲状腺功能减退症的其他表现，智力常迟钝低下，配合甲状腺功能检查鉴别不难。5、特发性矮身材(idiopathicshortstature,ISS)

一般认为符合下列条件即可作出诊断:(1)出生时身高、体重正常;(2)身高低于同年龄、同性别正常身高均值2s以下(或在第3百分位数以下);(3)身材匀称;(4)无慢性器质性疾病;(5)无明显、严重的心理、情感障碍,摄食正常;(6)染色体检查正常;(7)生长速率稍慢或正常;(8)GH激发试验:GH峰值>10ng/mL。治疗(Treatment)1.生长激素替代治疗(GHreplacement)1985年基因工程体外重组人生长激素(rhGH)合成成功,被称为是生长激素缺乏症治疗史上的一次革命。目前临床应用的r