绿色布洛芬合成方法

绿色布洛芬合成方法分析布洛芬介绍布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物⑴。传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点。布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多［2］。经典的布洛芬合成路线(Boots法)早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯(1)为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合(Darzenscondensation)生成1-(4-异丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化得布洛芬(4),或是通过3的肟化反应，再经水解制得。合成反应式如图1所示。我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。A门0常州劑

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扣;ClBgg药厂+新华药「CH3CI-3F 常州的厂Bihn药厂(氧化)常州药厂,新华药厂'C1CH?C：00匚抚Boots跖厂ClCHg厂门门t\H：；新华药厂3图1Boots法合成布洛芬达村斯缩合反应(DarzensCondensationReaction)醛或酮与a—卤代羧酸酯在强碱作用下发生类似于羟醛缩合的反应后，失去卤离子而得到a,B-环氧羧酸酯。它经水解后容易失羧而生成高一级的醛或酮。HC—CH;——CLHOC1CHHC—CH;——CLHO■3CHaCHj—CH2—ONa■3CH34-异丁基茏乙酮CH30 ch3N ft®3-（4-异丁苯基）-2昭环氧丁酸异丙酯chCH30 ch3N ft®3-（4-异丁苯基）-2昭环氧丁酸异丙酯ch3ch3CH—Ich3c—CHCOONaVch3中和脱矮HFIIHC13-（4-异丁苯基＞2；环氧丁酸钠图2达村斯缩合反应该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：⑶①合成步骤繁琐，分6步进行；②反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16h；③用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03%；@这条合成路线原料利用率低、耗能大，另外有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重,不能体现绿色化学的宗旨。3.1-（4-异丁基苯基）乙醇羰化法（BHC法）合成布洛芬近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨，期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。1992年，美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过1-（4-异丁基苯基）乙醇（5）（IBPE）的羰化反应合成布洛芬的工业化生产（称作BHC法）,并建成一套年产布洛芬3500吨的装置⑷，因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。合成路线见图3。图3BHC法合成布洛芬其中羰化反应步采用PdCl2(PPh3)2作催化剂，在1BPE/PdCl2(PPh3)2=1500,反应温度130°C,CO压力16.5MPa,1BPE本身为溶剂或以甲乙酮(MEK)为溶荆的反应条件下，在10%〜26%的盐酸介质中反应4h,转化率高达99%，布洛芬的选择性为96%。与经典的Boots工艺相比，BHC工艺是一个典型的原子经济性反应，不但合成简单，原料利用率高，而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物，对环境造成的污染小。Boots工艺肟化法从原料到产物要经过六步反应，每步反应中的底物只有一部分进入产物，所用原料中的原子只有40.03%进入最后产品中。而BHC工艺只需三步反应即可得到产品布洛芬，其原子经济性达到77.44%，也就是说新方法可少产废物37%。如果考虑副产物乙酸的回收，BHC合成布洛芬工艺的原子有效利用率则高达99%，表1和表2分别列出了两种方法的原子经济性对比情况。siBootsS合成布潜芬的原子经济性反应物分子式相对分子质量产物中龍利用的分子式相对分fAft产樹中亲彼利用的分子式相对分子质量[34133H11022775122.5CH13决地】此，680a190H?019NHjO33033HA36333布整芬分子式5145CijHibQj706308.5表2BHCffi合成布洛芬的原子轻济性反应物分子式相对石予质域产斷中的分f试相对分子质*产物中未被利舟的分子式相对分子质量CjqHmJ34CidHuB3H1G恥1022759恂22co2&1CO28合计布恪芬分予式3£物CuHbNU雄30660BHC合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点，但也存在着一个尚待进一步解决的问题，即关键步羰化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用问题。为此，以寻找简便、经济的催化剂回收为核心，人们做了大量的研究工作。研究表明⑸，催化羰基化反应一步的活性和选择性受CO压力影响很大，只是在高压(16〜34MPa)下，布洛芬的择性才可达至到96%以上。在6.8MPa以下时，布洛芬的选择性不足68%,并且TOF值很低(50〜100h-i)[6]。Jang等在原来PdCl2(PPh3)2催化体系中加人CuCl2，使反应在低压下进行也可获得高的选择性(98%)，但催化活性仍较低。合成布洛芬的其它方法William等⑺报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬，如图4所示。这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN，易放热低聚，另外产率也不高。图4异丁基苯乙烯氰化法合成布洛芬John等⑻发现丙二酸类衍生物⑺和三醋酸芳基铅⑻可迅速发生芳基取代应，并有很高的产率。他们把这一反应应用到合成布洛芬中，上述芳基取代产物(9)经水解、脱羧后即得布洛芬，合成路线如图5所示。所需三醋酸芳基铅的制备已有报道⑼，但需多步反应，并且，这条布洛芬合成路线使用到对人体有害和对环境有污染的铅化物，不利于工业生产。图5丙二酸类衍生物的芳基取代法合成布洛芬

从对异丁基苯乙烯(6)(p-isobutylstylrene,IBS从对异丁基苯乙烯(6)(p-isobutylstylrene,IBS)出发［10,可通过(1)氢甲酰化和氧化；(2)氢酯化和水解；(3)氢羧化反应制得布洛芬，合成路线见图6所示。该法具有原料易得，原子经济性高等特点，符合绿色化工要求，颇受人们关注。图6对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬结束语布洛芬的合成有多种方法但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC法。BHC工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术，这一方法具有合成简单、原子经济性咼、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺。如果能进一步解决BHC工艺中贵金属催化剂的分离回收问题，BHC工艺将更加完美。参考文献JangEJ;LeeKH;LeeJS;Kim,Y.GHydrocarboxylationof1-(4-isobutylphenyl)ethanolcatalyzedbyheterogeneouspalladiumcatalysts[Tetrahedron]1986,42,4095.JayasreeS;SeayadA;ChaudhariRVHighlyactivesupportedpalladiumcatalystfortheregioselectivesynthesisof2-arylpropionicacidsbycarbonylation[Drugs]1990,40,91.张学红•布洛芬新工艺对绿色化学的贡献•[太原科技]2003,3,16.Sheldon,R.A.[Chemtech]1944,24,38.Uemura,T;Zhang,X;Matsumnra,K;Sayo,N;Kumobayaashi,H;Ohta,T;Nozaki,K;Takaya,H.EP400892,1990[Chem.Abstr.1991,113,80954]Seayad,A;Kelkar,A.A,Stud.Sci,Catal.1988,113,883RileyDP;GermanDP;BeckGR;Heintz,RM[Chem]1985,50,5370JayasreeS;SeayadA;ChaudgariRVNovelPalladium(II)ComplexContainingaChelatingAnionicN-OLigand:EfficientCarbonylationCatalyst[TetrahedronLett]1980,21,965.SeayadA;JayasreeS;ChaudgariRVCarbonylationof1-arylethanolsusinghomogen