人工合成抗菌药

Chapter43

人工合成抗菌药SynthesizedAntibioticsCompletelysynthesizedantibioticsdiscussedinthischapterincludeQuinolonesSulfonamidestrimethoprims(TMP)nitrofuransandnitroimidazole.喹诺酮类抗菌药QuinolonesQNs基本结构图椐国际非专用药名(INN)命名原则该类药物采用“-oxacin”定名,以示药理学方面的相似性与组群关系该构词成分音译为“-沙星”.NO1325678COOH44-喹诺酮母核C-6引入氟原子——药物与作用靶位的亲合力提高2~17倍，抗菌活性提高5~100倍，并增加对细胞的穿透力；NO1325678F原子COOH4意义一：增强抗菌活性

antibacterialactivity构效关系意义二：扩大抗菌谱

antibacterialspectrunN-1引入环丙基——增强对衣原体、支原体的杀灭作用；如环丙沙星、司氟沙星、莫西沙星；C-7引入哌嗪环——增强对金葡菌及绿脓杆菌抗菌作用；如：环丙沙星、依诺沙星NO1325678哌嗪环环丙基团COOH4F意义三：提高脂溶性C-7引入哌嗪环——提高口服生物利用度和对细胞的穿透力；如氧氟沙星、左氧氟沙星C-8引入氟原子——进一步增加口服吸收率，提高血药浓度，使t1/2延长；如洛美沙星、氟罗沙星NO1325678哌嗪环F或Cl原子COOH4F意义四：光敏反应

photosensitivityreactionsC-8引入氟或氯原子——增强药物的光敏反应,如司氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星C-8引入氟或氯被甲氧基取代——可降低光敏反应；如莫西沙星、加替沙星NO1325678F或Cl原子COOH4第一代分类及特点时间：20世纪60年代代表药：萘啶酸特点：仅对G-菌有中等作用如大肠埃希菌药代动力学及安全性不理想——基本上属于淘汰品第二代分类及特点时间：20世纪70年代代表药：吡哌酸特点：对G-菌作用强，口服有效治疗敏感菌所致的消化道感染和泌尿道感染第三代诺氟沙星Norfloxacin环丙沙星Ciprofloxacin氧氟沙星ofloxacin

培氟沙星pefloxacinfrovafloxacin依诺沙星enoxacin

enrofloxacin洛美沙星

lomefloxacin托氟沙星

tosufloxacin替马沙星temafloxacin芦氟沙星rufloxacin氟罗沙星fleroxacin时间：20世纪80年代特点：含有F原子，抗菌谱广，效力强，口服吸收好，AE少基本药物时间：20世纪90年代基本药物：*特点：抗菌活性大大提高；抗菌谱：G+球菌，衣支原体，军团菌，结核，铜绿假单胞菌，厌氧菌等；有较高安全性；t1/2长；综合疗效≥三代头孢菌素*第四代

名称

英文名

开发单位年份*司帕沙星

Sparfloxacin

大日本制药1993那氟沙星nadifloxacin

大塚制药1993左氧氟沙星levofloxacin

第一制药1994格帕沙星grepafloxacin大塚制药1997曲伐沙星*trovafloxaclnPflzer1997阿拉沙星*alatrafloxaclnPfizer1997抗菌作用特点喹诺酮类的共性[体内过程]口服吸收好，F可达80%－100%抗菌活性强：体内分布广：前列腺、骨组织、牙髓中浓度高多数以原型排泄，尿中浓度高氧氟沙星和环丙沙星在胆汁中浓度高作用机制主要机制：作用机制独特：选择性地抑制细菌的DNA回旋酶/拓扑异构酶Ⅳ*其他机制：诱导DNA的SOS修复错误，致细菌基因突变；抗生素后效应

Prot-antibioticeffect，PAE概念：抗生素与细菌经短暂接触，当药物浓度下降，低于MIC或清除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。喹诺酮类药物的PAE：长达2~6小时。意义：确定给药剂量、间隔时间和给药次数提高疗效、降低不良反应、减少细菌耐药性、减轻病人的经济负担。DNA回旋酶的结构DNA回旋酶功能*临床应用首选治疗泌尿生殖系统感染：环丙沙星、氧氟沙星与内酰胺类环内沙星：铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药肠道感染与伤寒：首选治疗志贺菌引起的急慢性菌痢和中毒性菌痢、伤寒、副伤寒呼吸道金葡菌感染严重免疫缺陷、粒细胞低下者可能感染性手术后预防用药软体下疳淋病后尿道炎衣原体肺炎败血症、心内膜炎、骨髓炎五官科细菌感染结核、布鲁氏杆菌病军团菌肺炎氧氟沙星、环丙沙星等首选青霉素、林可霉素备注备选药物首选红霉素对传统耐药者合用大环内酯等其他抗生素备选应用目前不宜应用者螺旋体感染真菌感染病毒感染耐药菌株感染不良反应胃肠反应：最常见，恶心、腹部不适、味觉异常等。中枢神经系统反应：有脑外伤史或癫痫病史者慎用。肌肉骨骼系统反应：极少见，关节肿痛、僵硬和肌腱炎。另可影响软骨发育，孕妇、乳母和<14岁的儿童慎用。皮肤损害：洛美沙星、氟罗沙星以皮疹、皮肤瘙痒最常见。司帕沙星、加替沙星出现尖端扭转性室速。药物相互作用含钙、镁、铝等金属离子及制酸药可减少本类药的吸收，应避免合用。可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中的代谢，易引起不良反应。合用非甾体类抗炎药、茶碱类可增加对中枢的毒性反应。抗生素大肠埃希氏菌肠杆菌属98年99年00年01年02年98年99年00年01年02年氨苄西林82867883923598100100100头孢唑林4541628892791009489100环丙沙星66688587782130254440庆大霉素66675768692830252841亚胺培南0000000000SMZ/TMP78766767843030332234头孢西丁1081429423690879798阿米卡星192481233362162225某医院常见肠杆菌科细菌

耐药的变化情况资料来源：《中国抗生素杂志》p719诺氟沙星

norfloxacin，氟哌酸（第一个氟……）常用药物的特点口服血药浓度低，尿、肠道、胆汁中浓度高；厌氧菌无效临床治疗泌尿道、肠道及胆道感染、妇科、外科及五官科疾病环丙沙星

ciprofloxcin，环丙氟哌酸对G-菌的体外抗菌活性是本类中最强者；对厌氧菌不敏感，对氨基糖苷类或第三代头孢耐药菌株仍敏感可诱发跟踺炎和跟踺断裂，老年人和运动员慎用用于治疗呼吸道、泌尿生殖道、胃肠胆道感染，骨髓炎及败血症等严重感染。氧氟沙星

ofloxacin，氟嗪酸抗菌作用强，环丙＞氧氟＞诺氟；抗菌谱广；对结核杆菌包括耐药者有效；胆汁、尿浓度高，脑脊液浓度最高；用于泌尿道、胆道、肠道、下呼吸道感染及结核病的治疗。

氟罗沙星

fleroxacin，多氟沙星

口服吸收好，生物利用度高（100%），t1/2为10－12小时；广谱，高效，长效艾滋病患者的细菌感染对杜克雷嗜血杆菌所致的软下疳优于青霉素和复方新诺明CNS反应和光感性皮炎

司帕沙星

sparfioxacin长效制剂，对葡萄球菌、肺炎链球菌、支原体、衣原体、分枝杆菌是已知喹诺酮中最强的抗结核B活性优于氧氟沙星和左氧氟沙星可发生严重光敏反应，应慎用萘啶酸吡哌酸诺氟沙星（氟哌酸）依诺沙星（氟啶酸）培氟沙星（甲氟哌酸）环丙沙星（环丙氟哌酸）NNHNNOC2H5COOHF第二节磺胺类抗菌药Sulfonamides抗菌谱为广谱抑菌剂：对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好抗菌活性较敏感的菌株有：化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等。对立克次体、支原体、螺旋体无效

共性作用机制抑制二氢叶酸合成酶dihydropteroatesynthase叶酸不能透过细菌细胞膜，细菌不能利用现成的叶酸sulfonamides药物与PABA的结构相似PABA竞争二氢叶酸合成酶抑制细菌的生长繁殖sulfonamides药物不影响人体的叶酸代谢共性蝶啶对氨基苯甲酸PABA二氢蝶啶谷氨酸盐四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸分类根据口服吸收难易和应用部位分为：用于全身性感染的磺胺类药(磺胺嘧啶SD和磺胺甲僫唑SMZ用于肠道感染的磺胺类药局部外用磺胺类药用于全身性感染的磺胺类药体内过程共性吸收：大多数药物口服易吸收，吸收率通常在90%以上分布：可广泛渗入全身组织及各种细胞外液，但不能进入细胞内液。能进入脑脊液。代谢：主要在肝脏经乙酰化代谢失活。排泄：原形药及乙酰化代谢产物主要经肾小球滤过而排泄。有利于治疗泌尿道感染磺胺药的乙酰化物溶解度较低，在中性或本性尿液中容易形成结晶，损伤肾脏全身性感染的磺胺类药临床应用敏感菌所致泌尿道、呼吸道、消化道感染防治流行性脑脊髓膜炎常选用SD泌尿道感染、伤寒选用SMZ与甲氧苄啶的复方制剂SD与链霉素合用治疗鼠疫不良反应结晶尿（酸性尿液中析出），以SD和SMZ多见。防治措施：多喝水，同服等量碳酸氢钠以碱化尿液定期检查尿常规失水、休克、老年人、肝肾功能不全者禁用不良反应血液系统反应：粒细胞减少、血小板减少、再障，G－P6缺乏者可致溶贫，定期检查血常规。过敏反应：皮疹，发热等，有交叉过敏核黄疸中枢反应：服药期间不易高空作业和驾驶二、用于肠道感染的磺胺类药

机制：柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）可被肠道菌丛分解成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水杨酸盐，前者有抗菌活性，而后者有抗炎作用，被用于治疗炎症性肠道疾病柳氮磺吡啶临床应用主要治疗溃疡性和局限性结肠炎栓剂用于强直性脊柱炎、类风关三、局部外用磺胺类药磺胺米隆（SML）又名甲磺灭脓适用于烧伤和大面积创伤后感染，其抗菌作用不受脓液和坏死组织影响G+、G-、铜绿假单胞菌有效甲氧苄啶Trimethoprim其他合成抗菌药物甲氧苄啶TMPTMP是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，导致四氢叶酸生成减少，因而阻止细菌核酸合成。

Trimethoprim与磺胺药合用可双重阻断四氢叶酸合成。单用易产生耐药性甲氧苄啶TMP通常与sulfamethoxazole合用，使磺胺药的抗菌作用增加数10倍，甚至呈现杀菌作用，可延缓耐药性产生。常与SD或SMZ组成复方制剂，分别称为双嘧啶片、复方新诺明。后者主要用于治疗呼吸道、泌尿道及胃肠道感染，对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林