思考林科会神内课件

胞磷胆碱在中枢神经系统疾病中的应用中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010神经保护治疗中指出：胞磷胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验显示无显著统计学意义，但Meta分析（4个试验共1372例患者）提示：脑卒中后24h内口服胞磷胆碱的患者3个月全面恢复的可能性显著高于安慰剂组，安全性与安慰剂组相似。中华神经科杂志2010年2月第43卷第2期中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组胞磷胆碱Citicoline简介胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和胆碱组成的一种单核苷酸，是人体本身所具有的内源性核苷酸。是细胞膜磷脂生物合成的中间体及限速酶。胞嘧啶核苷二磷酸—胆碱CDP-choline或cytidinediphosphatecholine二磷酸胞嘧啶—胆碱C14H25N4O11P2=487.3神经细胞膜结构

neuralcellmembrane细胞膜，又称质膜，包裹在细胞的外面，是细胞与外界环境的屏障，也是细胞内外物质交换和信息传递的通道。细胞膜的结构：细胞膜膜蛋白膜脂糖（少量）磷脂cellmembranephospholipids糖脂胆固醇磷脂酰胆碱磷脂酰乙醇胺脂磷脂酰肌醇phosphatidylcholine细胞膜结构图胆固醇磷脂磷脂占细胞膜脂质总量的70%以上，且磷脂双分子层构成了细胞膜的主要骨架。神经细胞膜磷脂的生理特点

大量存在于神经组织中具有非常高的生物转换率参与维持体内的生理平衡维持细胞膜上的酶活性细胞内信号和受体的连接参与神经冲动的传导及传递药理作用促进磷脂的合成，保护和修复受损神经元细胞膜，恢复细胞膜功能；同时减少FFA的聚积，降低脂质过氧化反应。促进神经递质的合成，改善患者的学习、注意和记忆功能。改善脑组织的能量代谢，促进神经功能的恢复。对抗Aβ的沉积，改善神经元变性和痴呆。临床试验

ClinicalTrial

Gammans,R.E.,Sherman,D.G.ECCO2000studyofciticolinefortreatmentofacuteischemicstroke:Finalresults.25thInternationalStrokeConference,NewOrleans(USA),Feb2000.2000年第25届国际卒中会议报告

899名发病24小时以内的脑卒中患者，随机口服胞磷胆碱2000mg/d（n=453）或安慰剂（n=446），疗程为6周，然后随访6周。

降低62.1%1997-2000年美国四个临床试验Meta-分析口服胞二磷胆碱对急性缺血性脑卒中病人的临床试验Meta分析1,652randomizedpatients,1,372

fulfilledtheinclusioncriteria

随机，双盲，安慰剂对照研究安慰剂（n=583)胞磷胆碱组（n=789)500mg/d,1000mg/d,2000mg/d,连续治疗6周，12周时做出医学评价Dávalos,A.,Castillo,J.,álvarez-Sabín,J.,Secades,J.J.,Mercadal,J.,López,S.,Cobo,E.,Warach,S.,Sherman,D.,Clark,W.M.,Lozano,R.Oralciticolineinacuteischemicstroke:anindividualpatientdatapoolinganalysisofclinicaltrials.Stroke2002,33:2850-7.1997-2000年美国四个临床试验Meta-分析患者3个月后的量表评分结果研究个数患者例数OR值[IC95%]pNIHSS≤1413721.34[1.05;1.71]0.02mRS≤1413511.45[1.11;1.90]0.007BI≥95413721.28[1.03;1.59]0.003Recoveryrate25.2%inciticolinetreatedand20.2%inplacebotreatedpatients(p=0.0034).Thedoseshowingthelargestdifferencewithplacebowas2,000mg.

verywelltoleratedwith

noreportedsideeffect

Meta-分析，各变量均发现了显著性差异,明显提高病人康复率：Dávalos,A.,Castillo,J.,álvarez-Sabín,J.,Secades,J.J.,Mercadal,J.,López,S.,Cobo,E.,Warach,S.,Sherman,D.,Clark,W.M.,Lozano,R.Oralciticolineinacuteischemicstroke:anindividualpatientdatapoolinganalysisofclinicaltrials.Stroke2002,33:2850-7.脑卒中欧洲Meta-分析报告2002年欧洲卒中年会，胞磷胆碱治疗脑卒中Meta-分析报告：8个随机对照试验，2063例脑卒中病人（胞磷胆碱1171例，对照组892例）。于发病14天内用药。主要终点指标为远期死亡或残障(Rankin≥3)，次要终点指标为随访期末总死亡。结果提示:

远期死亡或残废的绝对风险降低10.4%。认为胞磷胆碱是一种有效的和安全的治疗脑卒中的药物。

SaverJL,WilterdinkJ.Cholineprecursorsinacuteandsubacutehumanstroke:ameta-analysis[J].SimposiumFerrer:ontheneuroprotectionroutes.Geneva.May312002.韩国09年试验韩国从06年到08年共收集4191例急性缺血性脑卒中患者，给予口服胞磷胆碱500-4000mg/d，连续治疗6-12周。早期治疗组(发病24h内给予治疗)：n=3736，其中125名患者口服12周;晚期治疗组（发病24h以后给予治疗)：n=455，其中125名患者口服12周;两组中根据服用剂量不同分为：低剂量组（≤1000mg/d）、中剂量组（1000mg/d＜and≤2000mg/d）；高剂量组（＞2000mg/d）。MethodsFindExpClinPharmacol2009,31(3)171-176H.-J.Cho1andY.J.Kim2

1DepartmentofNeurologykunkokUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofNeurology,EwhaWomensUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea试验结果：两组患者的神经功能评分均显著升高，且发病24h以内给予口服胞磷胆碱效果更好；另外高剂量组及连续服用12周的患者获得更大收益。安全性：共31例患者（0.73%）出现相关副作用，主要有皮疹、精神系统、消化道等副作用，无因不能耐受而停药患者。提示：口服胞磷胆碱越早应用，用药量越大效果越好。MethodsFindExpClinPharmacol2009,31(3)171-176H.-J.Cho1andY.J.Kim2

1DepartmentofNeurologykunkokUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofNeurology,EwhaWomensUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea两组神经功能评分对照早期治疗与晚期治疗NIHSS评分变化对照早期治疗与晚期治疗BI生活指数评分变化对照MethodsFindExpClinPharmacol2009,31(3)171-176H.-J.Cho1andY.J.Kim2

1DepartmentofNeurologykunkokUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofNeurology,EwhaWomensUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea*p<0.05不同剂量神经功能评分对照6周时不同剂量NIHSS评分变化对照6周时不同剂量BI评分变化对照MethodsFindExpClinPharmacol2009,31(3)171-176H.-J.Cho1andY.J.Kim2

1DepartmentofNeurologykunkokUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea2DepartmentofNeurology,EwhaWomensUniversitySchoolofMedicine,Seoul,KoreaOngoingTrialAlarge(2,600planned)placebo-controlledtrialisnowunderwayat56centersinSpain,PortugalandGermany

toconfirmthefindingsofthesemeta-analyses:InternationalCiticolineonAcuteStroke:ICTUS.IschemicstrokepatientswithinNIHSS≥8aretreatedwith24h.Citicolineisgiven1,000mgi.v.b.i.d.for3days

thenp.o.b.i.d.for6weeks.The‘NINDSTPAfullrecoveryglobaloutcomestatisticat3monthsistheprimaryefficacyoutcome.Enrollmentiscontinuingwithtrialcompletionexpectedin2010.胞磷胆碱治疗脑出血疗效明显对照组(n=19)治疗组（n=20)：1000mg/天，口服2周试验结果显示，加用胞磷胆碱治疗能够显著改善脑出血患者的NIHSS评分，缩小血肿体积（P<0.01)。

NIHSS:美国国立卫生研究院卒中量表

Secades,J.J.,álvarez-Sabín,etal.Citicolineinintracerebralhaemorrhage,adoubleblind,

randomized,placebo-controlled,multi-centrepilotstudy.CerebrovascDis2006,21:380-5.显著改善痴呆患者的MMSE评分胞磷胆碱：口服600mg/d,连续治疗1年退行性：n=129;血管性：n=124;混合性：n=61Lozano,R.Estudiodelaevolucióndeldeterioropsicoorgánicoenelanciano.TratamientoconCDP-colina.RevEspGeriatrGerontol1989,24(supl.1):65-72.**************p<0.01**p<0.005改善帕金森患者症状，减少左旋多巴用量

帕金森患者：n=61,口服胞磷胆碱500mg/d,14周；其中48位患者已经在应用左旋多巴治疗。与治疗第一天相比，加用胞磷胆碱后病人总体改善率达到35.95%，有显著的临床意义。Acosta,J.,Nombela,M.,Palao,A.,etalMulticentretrial:TreatmentofParkinson’sdiseasewithCDPcholine(citicholine).In:Newtrendsinclinicalneuropharmacology:Calciumantagonists,acuteneurology,headacheandmovementdisorders.D.Bartko,P.Turcáni,G.Stern(Eds.),JohnLibbey&Co.Ltd.,London,1988,289-96.改善帕金森患者症状，减少左旋多巴用量左旋多巴应用小于2年的患者：42.12%出现症状改善，其中35.3%的患者左旋多巴使用量减少20%-100%。左旋多巴应用两年以上：19.08%患者症状改善，其中有10%的患者左旋多巴使用量减少25%-33%。结论：应用胞磷胆碱能够延迟疾病早期开始应用左旋多巴的时间，对已经服用左旋多巴的患者能够稳定或减少左旋多巴的用量。Acosta,J.,Nombela,M.,Palao,A.,etalMulticentretrial:TreatmentofParkinson’sdiseasewithCDPcholine(citicholine).In:Newtrendsinclinicalneuropharmacology:Calciumantagonists,acuteneurology,headacheandmovementdisorders.D.Bartko,P.Turcáni,G.Stern(Eds.),JohnLibbey&Co.Ltd.,London,1988,289-96.胞磷胆碱的抗抑郁作用入组患者40名健康对照组：n=10早发型AD(EOAD):n=10

迟发型AD（LOAD):n=10多梗死性痴呆：n=101000mg/天，连续3个月实验结果：所有患者的MMSE得分均有明显提高，同时，汉密尔顿抑郁量表评估显示该药还有明显的抗抑郁作用。

口服胞磷胆碱对痴呆患者的抗抑郁效果*p<0.02;**p<0.01;***p<0.005Cacabelos,R.,álvarez,X.A.,Franco,A.,Fernández-Novoa,L.,Caama,J.,DelValle-Inclán,F.TherapeuticeffectsofCDPcholineinAlzheimer’sdiseaseandmulti-infarctdementia:Psychometricassessmentandimmunefunction.AnnPsychiatr1992,3:233-45.安全性研究N=2817

具有各种神经系统疾病（主要是各个阶段的认知功能障碍患者）应用时间：15-60天平均应用剂量：600mg/d，OR5.01%有相关副作用（3.6%为胃肠道不适），无因不能耐受副作用而停止服药患者。结论：卓越耐受性，副作用很少且轻微。Lozano,R.EfficacyandsafetyoforalCDP-choline.Drugsurveillancestudyin2817cases.Arzneimittelforschung1983,33(II):1073-80.