影响毒物在生物体内所表现的毒性作用之因素

Dose-ResponseRelationship:

Asthedoseofatoxicantincreases,

sodoestheresponse.

23401DOSERESPONSE0-1NOAEL2-3LinearRange4MaximumResponseDOSEDETERMINESTHEBIOLOGICALRESPONSE第一页第二页，共28页。Exposure:DurationAcute <24hrusually1exposureSubacute 1month repeateddosesSubchronic 1-3mo repeateddosesChronic >3mo repeateddosesOvertime,theamountofchemicalinthebodycanbuildup,itcanredistribute,oritcanoverwhelmrepairandremovalmechanisms第二页第三页，共28页。AcuteToxicity:(short-termexposure)第三页第四页，共28页。ChronicToxicity:(repeatedexposures)第四页第五页，共28页。RoutesofEntry:Oral = IngestionbymouthDermal = SkinexposureInhalation = AbsorbedbylungsOcular = Eyeexposure第五页第六页，共28页。暴露途徑a.呼吸道:氣體、分子小、脂溶性物質可由肺泡吸收，經由擴散(CO、HCN)或吞噬作用(石綿、鉛)b.消化道:毒物隨食物飲水進入腸胃，重金屬需和必需金屬(鈣、鐵)競爭載體，不易吸收。c.皮膚的表皮不易穿透，角質層阻擋水溶性物質之吸收，脂溶性物質則易穿透，角質層依身體之部位不同有差異，影響吸收速率。

第六页第七页，共28页。DermalExposureVariablesArea Rate*forehead 4.2forearm 1.0abdomen 2.1palm 1.3scrotum 11.8balloffoot 1.8mjweaver,1997*Absorptionratecomparedtoforearm,whichis1.0第七页第八页，共28页。毒物的化學性質和活性Thetoxicityofmercuryvapordiffersgreatlyfrommethylmercury.

2.Anotherexampleischromium.

Cr3+isrelativelynontoxicwhereasCr6+causesskinornasalcorrosionandlungcancer.

3.Theinnatechemicalactivityofsubstancesalsovariesgreatly.Somecanquicklydamagecellscausingimmediatecelldeath.Othersslowlyinterfereonlywithacell'sfunctionEx.hydrogencyanidebindstocytochromeoxidaseresultingincellularhypoxiaandrapiddeath,nicotinebindstocholinergicreceptorsintheCNSalteringnerveconductionandinducinggradualonsetofparalysis第八页第九页，共28页。DatafromarticleinScientificAmerican,February1986.OrganismLD50(micrograms/kg)Guineapig(male)0.6Guineapig(female)2.1Rabbit115Monkey(female)<70Rat(male)22Rat(female)45-500Mouse(male)<150Dog(male)30-300Dog(female)>100Frog1,000Hamster1,157世紀之毒"Dioxin"

(TCDD=2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin)

種、品系間之差異第九页第十页，共28页。Rate:cat>rat>rabbitOxalate'stoxicityresultsfromitscomplexingofmagnesiumandcalciumions,makingthemunavailable.

Oxalate解毒酵素活性不同第十页第十一页，共28页。Dogs,CatsRats,miceAnilinep-aminophenolo-aminophenol對毒物有不同的解毒機制第十一页第十二页，共28页。Malaoxonisapotentcholinesteraseinhibitor對毒物有不同的解毒機制Malathione第十二页第十三页，共28页。2.生物轉化(biotransformation)有差異2-naphthylamine→2naphthylhydroxyamine導致dogandhuman膀胱癌acetylaminofluorene(AAF)僅天竺鼠不hydroxylation→不致癌3.對毒物的吸收、分佈與排泄有差異4.生理功能有差異squillasarodenticide,ratscannotvomit5.解剖上的差異BHA(butylatedhydroxyanisole)和BHT(butylatedhydoxytoluene)引起大鼠前胃(forestomach)的腫瘤產生第十三页第十四页，共28页。個體差異多由於生物轉化酵素之遺傳差異

WhentherateofsequencevariationataspecificpointintheDNAismorethan1%ofagivenpopulation,itisreferredtoasapolymorphism.

Whentheincidenceofavariantsequenceislessthan1%,itisreferredtoasamutation.第十四页第十五页，共28页。RapidandslowacetylatorsVariousmutationsresultindecreasedenzymeactivityorstabilityIncidenceofslowacetylators70%inMiddleEasternpopulations;50%inCaucasians;25%inAsiansDrugtoxicitiesinslowacetylatorsnervedamagefromdapsone;bladdercancerincigarettesmokersduetoincreasedlevelsofhydroxylaminesAcetylation&geneticpolymorphism第十五页第十六页，共28页。性別

第十六页第十七页，共28页。第十七页第十八页，共28页。AgeSomeenzymesareage-dependent P450monooxygenase Glucuronosyltransferase,UDPGA GlutathionetransferaseSomearenotAcetylationorsulfateconjugation(adult=newborn)第十八页第十九页，共28页。第十九页第二十页，共28页。(四)營養狀況1.改變混合功能氧化酵素

(mixedfunctionoxidasesystemMFO)的活性缺乏必需脂肪酸、蛋白質或維生素A、C、E，高糖飲食→↓混合功能氧化酵素的活性hexobarbital、aminopyrine(經MFO代謝)黃麴毒素、四氯化碳(由MFO活化)2.誘發混合功能氧化酵素的產生食物含stronginducers黃樟素(safrole)、xanthines、indolespotentinducersDDT,PCB3.影響毒物的吸收。鈣、鐵影響鉛、鎘的吸收

第二十页第二十一页，共28页。(五)疾病1.肝臟-影響生物轉化2.腎臟-影響排泄及代謝3.心臟-影響肝臟、腎臟之循環均會增加化合物的毒性第二十一页第二十二页，共28页。環境因素物理因素1.溫度-影響生物轉化之速率2.大氣壓力-主要來自氧張力的改變3.日光週期-酵素活性亦具生物時鐘4.輻射線照射社會因素:如飼養方式-一籠幾隻、籠架及墊料種類第二十二页第二十三页，共28页。化學物質相互作用1.

加成作用(additive)：兩種化學物質一起暴露所產生的影響等於單獨暴露產生的影響之和，2+3=5，大多數的有機磷農藥2.

協同作用(synergistic)：兩種化學物質一起暴露所產生的影響大於單獨暴露產生的影響之和，2+3=20，四氯化碳和乙醇之肝毒性3.

強化作用(potentiation)：原本不具毒性的化學物質，與另一具毒性之化學物質一起暴露，明顯增強其毒性，0+2=10，不具毒性的化學物質抑制毒物的代謝酵素4.

拮抗作用(antagonism)：兩種化學物質一起暴露，兩者互相干擾其作用或其中之一受干擾4+6=8；4+(-4)=0；4+0=1第二十三页第二十四页，共28页。化學性拮抗作用-兩種化學物質發生反應，產生毒性較弱之產物。如重金屬與螯合劑chelator功能性拮抗作用-兩種化學物質對同一生理參數產生相反的作用競爭性拮抗作用-agonist和antagonist作用於同一受體非競爭性拮抗作用-化學物質之毒性被另一化學物質所阻斷，但不作用於同一受體 Organophosphatevs.atropine第二十四页第二十五页，共28页。作用機制1.

化學反應-如亞硝酸鹽Nitrites和胺amines在胃中形成亞硝胺nitrosamines2.

改變吸收-如用牛奶解毒3.

競爭取代與血漿蛋白結合4.

競爭受體或轉運系統5.

改變排泄-如改變尿液之酸鹼度-酸性尿