生物等效试验的演示

MilanSmid,MD,PhDTutorial:WHOPrequalificationProgrammeforPriorityMedicines,Hyderabad,September2021生物等效实验的演示在世界卫生组织〔WHO〕的资历预审工程中，要求对评价的多源可互换的药品进展生物等效性证明。为什么?如何做的?经常吗?为什么?虽然药品能够以同样的强度和剂量方式含有一样的活性组分，但是由于制药的区别，在给有机体用药后，活性部分的释放和吸收能够不同。治疗效果就不同。试管内的测试能提供有价值的信息，但是不一定能对产品的生物利用度或治疗性能提供可靠的指点。生物等效性参考测试制药等价产品能够的区别药物颗粒大小,..赋形剂消费过程设备消费基地批量大小….备案的生物等效性=治疗等价(留意:普通，有同样的分讲解明)生物等效性假设两个医学产品是制药等价的或可交换的，那么它们就是生物等效的。而且假设在以一样的摩尔剂量给药后，这两种药的生物利用度〔率和程度〕类似度一样，那么它们的效果和平安性将根本是一样的。生物等效性管理和总结数据(模块I和II)，包括GMP制药数据(模块III)临床前数据(模块IV)创新药实验数据/文献仿制药多源可互换的临床数据(模块V)生物等效性–桥接创新药和仿制药可交换性可交换性概念包括一样的剂量方式以及顺应症和运用阐明。生物效价相等的产品可以相互替代，且不用调整任何剂量或其他额外的治疗监查。如何做的?证明生物等效性药效学研讨临床研讨体外方法生物等效性研讨仅仅例外的!或检测的产品药品消费质量管理规范〔GMP〕批量大小试点批量商业批量不小于100000单位，或10%的产业批量大小〔大于任何一个〕研讨产品容量的差别(TandR)最好不应该超越5%。发现两个产品差别的最大敏感强度。资历预审比较器引荐的比较器列表可在世界卫生组织的网站上获得。来源于管理良好的市场并曾经确立了质量、平安和效果的创新产品。其他比较器必需求证明是正当的。建议咨询世界卫生组织。方案一个生物等效性研讨

研讨受试者入选受试者描画自愿者;吸烟者、素食者、显型者….核对自愿者的安康(如心电图、临床血生化和血压等)取决于可变性的自愿者数目；至少12个(欧盟：安康的，18-55岁之间；FDA:两种性别，大于18岁)随机化目的:最小化个体之间的可变性，以便觉察产品之间的差别！设计生物等效性研讨单剂量、两个阶段、交叉研讨设计的金规范参照(比较器)/检测(仿制药)安康自愿者设计生物等效性研讨非复制的生物等效性研讨的规范方式平均生物等效性单次给药反响和时间90%CI曲线下面积和80–125%最大浓度方案一个生物等效性研讨

研讨样本取样次数大约3-4个样本来描画“摄入〞大约3个取样次数到达峰浓度大约3-4个样本来描画排出足够“描画〞至少80%的总曲线下面积-通常12-18个样本清洗期(不少于5个半衰期)最小值!特定的生物等效性情景高度可变的药物治疗指数小的药物食物效应代谢物的丈量改动了的释放剂型固定结合的产品有内在毒性的药物分析方法产业的FDA指南生物分析方法验证，2001年五月产业的ICH指南分析方法的验证：定义和术语，1995年6月分析程序的验证：方法学，1996年11月生物等效性研讨的质量 药物消费质量管理规范(GCP)是一个国际性的伦理、科学质量规范，用来指点涉及人类受试者的实验的设计、开展、记录和报道。对此规范的依从能保证参与实验的受试者的权益、平安和福利得到维护；保证符合GCP所来源的赫尔辛基宣言，并保证临床实验数据时可靠的。

生物等效性实验信息表〔BTIF〕

/prequal供恳求者参考的信息仿制药，附录：陈说生物等效性实验的信息生物等效性实验信息表〔BTIF〕常见的不依从GCP的情况没有知情赞同，复杂的言语伦理委员会不独立给药剂量程序没有充分记录存档，没有药物的管理分析证书与研讨产品不一致或阐明不够详细给予的上瘾物质没有检测退出没有很恰当地记录存档用餐不规范并且未记录未监查血样的储存未指明药代动力学参数的计算方法异常值的解释不充分色谱图与数据不一致不依从生物分析部分关键偏向百分比经常吗?生物等效性当制药足够相等时:水溶液静脉内溶液肌肉内、皮下溶液口服溶液耳或眼部溶液部分液状产品喷雾器吸入或鼻用喷雾的水溶液重构后作为溶液的粉末气体能够为一个浓度证明生物等效性直接释放(IR)经口的剂量方式：同样的制造商和消费过程线性药代动力学不同的浓度有一样的定性组成(WHO)活性物质和赋形剂之间有一样的比率，或者为了防止低浓度的活性物质有一样赋形剂〔少于5%〕类似的溶解属性(WHO)假设一个产品涉及好几个浓度并且：基于生物药剂学分类系统〔BCS〕的生物免除 “假设经过称心的体外数据能证明体内的作用是没有差别的，那么生物等效性研讨就可以被免除。〞对经口直接释放的剂量方式产生全身的反响是有效的！生物免除的理由所基于的规范源于以生物药剂学分类系统〔BCS〕为根底的概念。基于BCS的生物免除的根底

恳求/决议WHO–技术报道系列，2006年5月，No.937附录7:多源的(仿制的)药品:针对确立可互换性的注册要求的指南)附录8:提议对WHO提出的根本药物立刻释放的固体经口剂量方式的模型列表进展体内生物等效性的免除FDA–产业指南:“免除立刻释放的固体经口剂量方式的体内生物等效性研讨包括基于生物药剂学分类系统的某种活性部分或活性组分。〞(2000)EU-指南:“留意对生物利用度和生物等效性的指点。〞CPMP/EWP/QWP/1401/98;paragraph5.1基于BCS的生物免除生物药剂学分类系统(BCS) 分解(剂型和药物活性组分) 药物产品溶液中的原料药 经膜运输 系统中的原料药

生物利用度的简化机械学观念根据WHO的BCS类别I高度浸透的高度可溶解的(迅速溶解或属性比较)合格的类别III浸透性差高度可溶解的假设迅速溶解，那么合格类别II高度浸透的溶解性差的仅当弱酸，在pH6.8时高度可溶且能溶解时合格。类别IV浸透性差溶解性差不合格吸收>85%pH1-6.8时的溶解度基于BCS的生物免除恳求表

药物资历预审会鉴定符合基于BCS生物免除恳求的活性药物组分。不一定要在恳求中提供数据来支持各自API〔s〕的BCS分类，也就是支持原料药溶解性或浸透性类别的数据。 对比分解最后产品是有必要的。

WHO基于BCS的生物免除WHO选择做生物免除的活性物质艾滋病:拉米夫定司他夫定齐多夫定肺结核:左氧氟沙星氧氟沙星乙胺丁醇片异烟肼吡嗪酰胺基于BCS的生物免除恳求表

假设恳求者寻求免除基于生物药剂学分类系统的生物等效性研讨，该设计的恳求表是用来促进恳求者与WHO的药物资历预审工程之间的信息交换的。 更多信息，请研讨各个WHO生物免除指南文件。假设是为曾经提交的产品额外的浓度恳求生物免除，那么就不能运用恳求表。应该运用一个单独的“额外浓度生物免