药物化学 第四章 循环系统药物

第四章循环系统药物

Circulatorysystemagents心血管活动的调节神经系统〔释放化学递质作用于相应受体〕内源性调节因子酶离子通道〔心肌细胞膜上的一类糖蛋白〕作用靶点受体：α、β、AngⅡ等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA复原酶、血栓素合成酶及凝血酶等特点种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学，较复杂按药效分类抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药·····按作用机制分类作用于受体〔α、β、AngⅡ等〕药物作用于离子通道〔钙、钠、钾、氯等〕药物酶抑制剂〔PDE、ACE、HMG-CoA复原酶、血栓素合成酶及凝血酶等〕按药效和作用机制分类第一节β受体阻断剂〔高血压、心绞痛、心律失常〕第二节钙通道阻滞剂〔高血压、心绞痛、心律失常〕第三节钠、钾通道阻滞剂〔心律失常〕第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂〔高血压、心衰〕第五节NO供体药物〔心绞痛、心衰〕第六节强心药第七节调血脂药第八节抗血栓药第九节其他心血管系统药物器官可同时存在不同亚型心房β1：β2为5：1人的肺组织β1：β2为3：7β-受体的分布β1心脏收缩↑β2血管和支气管平滑肌舒张第一节β-受体阻滞剂β-adrenergicblockagents

应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛b-受体阻滞剂分类一、非选择性b-受体阻滞剂特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔发现过程1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素〔DCI〕，拟交感活性较强结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔〔Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍引入易水解基团软药结构改造得长效药物〔降压药〕波吲洛尔opindolol可产生96h作用纳多洛尔Nadolol每日只需服一次前药化前药化非选择性β受体阻滞剂的缺点用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制二、选择性β1受体阻滞剂4-醚取代阿替洛尔美托洛尔三、非典型b受体阻滞剂单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及在治疗高血压时产生相互拮抗

同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物用于重症高血压和充血性心衰代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔拉贝洛尔结构特点水杨酰胺衍生物有两个手性中心，4个旋光异构体侧链为取代丙胺拉贝洛尔光活体与药理作用RR体：有β阻滞作用称为地来洛尔〔Dilevalol〕,有旋光性，[]-30.6°SR体：有α1阻滞作用SS异构体和RS异构体无活性药用〔±〕b受体阻滞剂的构效关系盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride

1-异丙氨基-3-〔1-萘氧基〕-2-丙醇盐酸盐,S﹥R药用为外消旋体S构型〔左旋体〕理化性质对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反响呈淡红色沉淀体内代谢体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-〔1-萘氧基〕-丙酸合成方法〔结构剖析〕合成路线内容小结临床应用〔抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛〕分类及代表药各类药物结构特点及作用特点简单构效关系：根本结构类型、构型重点药物：盐酸普萘洛尔〔结构、命名、合成〕第二节钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标离子通道〔IonChannel)

的生物学特性是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差〔门控作用〕，以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道示意图离子通道的种类及其研究现状钙离子通道钠离子通道钾离子通道氯离子通道······钙通道及其有关药物研究得最成熟钙离子与钙通道阻滞剂Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关键物质胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度。存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径钙通道阻滞剂类药物的分类一、硝苯地平nifedipine二氢吡啶类化合物化学名1，4-二氢-2，6-二甲基-4-〔2-硝基苯基〕-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-〔2-nitrophenyl〕-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester理化性质光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物体内代谢口服经胃肠道吸收完全，1～2h内到达血药浓度最大峰值有效作用时间持续12h经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性代谢途径临床用途扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛〔变异型心绞痛〕也用于重症高血压心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等可与β-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。合成对称结构Hantzsch反响同类药物尼莫地平〔Nimodipine):脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症尼群地平〔Nitrendipine):血管扩张型抗高血压药二氢吡啶类药物立体结构X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直吡啶环上3,5-取代基假设不同，那么C4为手性碳二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系二氢吡啶类药物的研究方向更高的血管选择性针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管减少迅速降压和交感谢活的副作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用进展：

激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用诱发钙离子流动，增加心脏收缩力光学异构体的作用不同碱性的氮原子二个烷基手性碳原子盐酸维拉帕米verapamilHydrochloride化学名α-[3-[[2-〔3，4-二甲氧基苯基〕乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐α理化性质化学稳定性良好，不管在加热、光化学降解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变其甲醇溶液经紫外线照射2h那么降解50%体内代谢代谢产物N-去甲基N-去烷基O-去烷基应用特点阵发性室上性心动过速病人的首选药。能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用二、盐酸地尔硫卓

DiltiazemHydrochloride苯并硫氮卓类手性药物，用其顺式-〔＋〕异构体高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉明类扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等表4-3内容小结钙通道阻滞剂的作用钙通道阻滞剂的分类及代表药二氢吡啶类的结构特点、构效关系重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓第三节钠，钾通道阻滞剂SodiumandPotassiumChannelsBlockers

一、钠通道阻滞剂抑制Na+内流,作用：1〕提高膜兴奋的阈值2〕延长不应期又称膜稳定剂〔Membrane-DepressenDrugs〕主要用于抗心律失常属VaughanWilliams抗心律失常药分类中的Ⅰ

类抗心律失常药钠通道阻滞剂分类

〔一〕硫酸奎尼丁QuinidineSulfate从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱结构特点喹啉环和奎核碱两局部组成通过羟甲基相连两个取代基4个手性碳〔3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体非对映异构体差向异构体旋光方向相反光学异构体几何异构体同分异构体×理化性质碱性：二元碱，N1﹥N1’绿奎宁反响本品水溶液翠绿色灵敏，1／20000的稀溶液仍呈显著的绿色呈不同的盐硫酸盐〔片剂〕、二盐酸盐〔注射剂、缺点〕、葡萄糖醛酸盐〔注射剂、优点〕含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光Br2水氨水体内代谢临床应用心房纤颤阵发性心动过速心房扑动同类药物〔二〕盐酸美西律MexiletineHydrochloride〔三〕盐酸普罗帕酮PropafenoneHydrochloride77年在德国用于临床，79年我国试制成功膜稳定作用类广谱抗心律失常药1，3－二苯基取代的丙酮衍生物二、钾通道阻滞剂广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类多，有几十种亚型钾通道抑制剂很多无机物Cs+〔铯〕、Ba++阻滞钾通道后，能致人死亡动物毒素有强大的钾通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒心肌细胞膜上钾通道作用属电压敏感性钾通道心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新的静息电位被阻滞时，K+外流减慢，动作电位时程延长钾通道阻滞剂的作用延长动作电位时程药〔复极化抑制药〕属VaughanWilliams抗心律失常药分类中的Ⅲ类抗心律失常药代表药物1960s，临床上用于治疗心绞痛发现它对钾通道有阻滞作用对钠、钙通道有一定阻滞作用对α、β受体有非竟争性阻滞作用1970s作为抗心律失常药正式用于临床具有广谱抗心律失常作用可用于其它药物治疗无效的严重心律失常〔2-丁基-3-苯并呋喃基〕[4-[2-〔二乙氨基〕乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐化学命名理化性质稳定性－其固体避光保存，3年不会分解－其水溶液可发生不同程度的降解，在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好碘分解加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气吸收与代谢特点口服吸收慢，一周左右才起效半衰期长达9.33~44天分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。〔Deethylamiodarone〕。临床用途及主要副作用广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常。久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用。抗心率失常药的分类vaughanwilliams对抗心律失常药的分类I类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，IcII类：-受体拮抗剂III类：延长动作电位时程药物IV类：钙拮抗剂钠通道阻断剂钾通道阻断剂钙通道阻断剂作用于离子通道的药物学习要求第四节血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors(ACEI)AndAngiotensinII(AngII)ReceptorAntagonists

调控血压的两大系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统交感神经系统抗高血压药物的作用部位和机理紧张脑神经节肾脏心输出量增加血流量增加血管收缩肾素血管紧张素I血管紧张素II醛固酮增大血容积高血压外周阻力增加血管紧张素转化酶〔ACE〕促进缓激肽降解促进AngⅠ酶解为AngⅡ肝脏分泌453个氨基酸十肽八肽血管紧张素II(AngⅡ)及其生理作用8肽化合物：天-精-缬-酪-异-组-脯-苯强烈收缩外周小动脉促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量升压作用很强升压效力比NA强40～50倍在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用一、血管紧张素转化酶抑制剂代表药：卡托普利发现过程化学命名理化性质合成路线同类药物卡托普利的发现1971年从巴西毒蛇的蛇毒别离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构特点谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯亮-脯-脯色-丙-脯苯丙-丙-脯……受羧肽酶抑制剂研究启发1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷将多肽链的C-端氨基酸水解切去L-苄基琥珀酸为酶抑制剂合成琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用作用很弱研究琥珀酰脯氨酸构效关系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍底/产物与ACE假想的结合方式进一步结构改造--巯基的引入该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸〔卡托普利〕活性超过替普罗肽卡托普利Captopril开博通巯甲丙脯酸化学名1-[〔2S〕-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸与ACE相互作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合酰胺的羰基则可和受体形成氢键理化性质为手性药物，有旋光性。[]25D-127.8°〔无水乙醇〕具有酸性。其羧酸pKa13.7，巯基pKa29.8，巯基酸性不能通过经典的方法测示，而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的化学稳定性体内代谢口服后约50％以原型药经肾排出代谢失活－小局部在肝进行甲基化－大局部在血中氧化为二硫化物次二硫化物可在组织中再复原为活性状态在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因临床用途及不良反响第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等-SH引起的不良反响－用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高－味觉丧失、蛋白尿的副作用合成同类药物－依那普利Enalapril马来酸依那普利同类药物－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能与ACE的Zn++结合体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄

二、血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦Losartan发现1970s初得到沙拉新〔8肽〕对受体选择性差有局部冲动作用未能用于临床天-精-缬-酪-异-组-脯-苯Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙SaralasinAngⅡ1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体

作用很弱有较好的选择性88年Wong首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断AT1受体合成系列该类化合物供筛选找到可口服选择性高的氯沙坦氯沙坦钾95年首次在美国上市洛沙坦结构特征化学名2-丁基-4-氯-1-[[2′-〔1H-四唑-5-基〕[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇代谢及作用特点降压作用可持续24h，用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性

其它AngⅡ受体拮抗剂

〔非联苯四唑类〕均是98年上市内容小结血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的作用机制重点药物：卡托普利，氯沙坦第五节NO供体药物NODonorDrugs提供NO分子是最早应用于临床的抗心绞痛药物主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类作用：扩张血管NO供体药物NO生物功能的发现在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子活性很强，能有效地扩张血管降低血压又称血管内皮舒张因子〔EDRF〕NO生理作用的研究18000篇论文研究NO92年NO被Science选为当年明星分子美国药理学家IgnarroL.J等人因发现NO是心血管系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖98年获诺贝尔生理医学奖科学家NO倍受重视的原因作用的广泛性〔心血管、免疫、神经系统〕第一个气体信使分子，对其它信使的发现具有重大启示作用NO调控剂在新药研究方面具有潜在价值内源性NO的产生机制血管内皮细胞存在一氧化氮合酶〔NOS)将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸松弛血管平滑肌扩张血管NO供体药作用机制在一定条件下释放得到外源性NO分子为治疗心绞痛的主要药物与细胞中SH形成S-亚硝基硫化合物后再分解分类硝酸酯类和亚硝酸酯类：硝酸甘油非硝酸酯类：吗多明用于治疗心绞痛已有百多年历史早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床需吸入给药，副作用较大，现以已少用一、硝酸酯及亚硝酸酯类

Nitratesandnitrites常用药物作用特点药物给药方式起效时间min作用时间min亚硝酸异戊酯吸入0.251硝酸甘油舌下230硝酸异山梨酯口服360丁四硝酯口服15180戊四硝酯口服20330作用机制硝酸酯类硝酸酯受体〔－SH〕〔血管内皮细胞和血管平滑肌细胞〕S-亚硝基化合物血管平滑肌松弛硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNO硝酸甘油Nitroglycerin属有机硝酸酯类化学名1，2，3-丙三醇三硝酸酯〔1,2,3-Propanetrioltrinitrate〕理化性质带甜味的油状液体bp.145℃有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状在中性和弱酸性条件下相对稳定加热或强烈碰撞会爆炸碱性下迅速水解为醇、烯或醛鉴别反响参加KOH试液加热生成甘油，参加硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体吸收与体内代谢吸收快，起效快〔舌下给药2min起效〕在体内逐渐代谢生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等临床应用经典的血管扩张药，主要用于心绞痛吸收起效快可能引起偏头痛耐受性二、非硝酸酯类药物吗多明Molsidomine1,2,3-恶二唑的衍生物需在体内代谢后才能释放出NO分子硝普钠SodiumNitroprusside为络合物，易水解释放出NO分子强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效抗心绞痛药

Antianginaldrugs硝酸酯及亚硝酸酯类Nitratesandnitrites钙拮抗剂

Calciumantagonists-受体阻断剂-Blockers内容小结NO的作用NO供体药作用机制NO供体药的分类及代表药硝酸甘油第六节强心药CardiacAgents强心药亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力临床上主要用于治疗充血性心力衰竭〔Congestiveheartfailure，CHF〕研究开发较困难有多种疾病可造成心力衰竭病理过程尚未完全说明强心药特点及其分类强心甙类药物的发现2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛15世纪使用洋地黄制剂治疗心衰1785年W.Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用1814年认为洋地黄对心脏和血管有直接作用19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病。如发热、出汗、炎症等地高辛

Digoxin狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙是强心甙类药物的典型代表从毛花洋地黄的叶中提取得到结构特点强心甾烯五元不饱和内酯环顺式稠合反式稠合Bβ-D-洋地黄毒糖ADC1，4糖甙糖基局部的结构糖基由三个β－D－洋地黄毒糖组成强心甾烯及蟾蜍二烯强心甾烯类蟾蜍二烯类作用机制抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+、K+的交换，促进Na+-Ca2+交换，心肌细胞内Ca2+↑，心肌收缩力增强临床应用及其平安性主要用于各种充血性心衰平安范围小，有效剂量与中毒剂量接近使用时需加强血药浓度检测中毒时会引起各种心律失常中毒解救剂多用地高辛抗体Fab(iv)临床仍以天然强心甙类为主其它强心甙类药物

其它类型强心药磷酸二酯酶抑制剂钙敏化药含手性碳，l异构体大于d异构体内容小结强心药分类及作用机制强心苷类药物的结构特征地高辛〔结构特点、缺点〕第七节调血脂药LipidRegulators血脂(Blood-Lipid)血脂是血液中所含有的脂质成分的总称如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白〔一种蛋白质〕和磷脂结合后，才能在血液中自由流动。总胆固醇〔TC〕就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。各种血脂需有根本恒定的浓度并维持相互间的平衡如果比例失调那么表示脂代谢失常脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒(ChylomicronCM)极低密度脂蛋白〔VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白〔LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白〔HighDensityLipoproteinHDL)高脂血症是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。〔1〕总胆固醇≤200mg／dl或低密度脂蛋白胆固醇≤120mg／dl〔2〕血清甘油三酯≤150mg／dl〔3〕高密度脂蛋白胆固醇≥35mg／dl高血脂的原因过度摄取或脂质代谢失常有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易冲动、精神处于高度紧张状态者。肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症。高血压与血脂转运心脑血管病的主要病理根底冠心病〔包括心肌堵塞、心绞痛及猝死〕脑堵塞以及周围血管血栓栓塞性疾病高血脂的危害高血脂与动脉粥样硬化调血脂药的分类羟甲戊二酰辅酶A复原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物－苯氧基烷酸类－烟酸类－胆汁酸结合树脂类－胆固醇吸收抑制剂类－甲状腺素类一、羟甲戊二酰辅酶A复原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A复原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA复原为甲羟戊酸抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶A复原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物羟甲戊二酰辅酶A复原酶作用部位1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定〔Compactin〕及美伐他汀〔Mevastatin)抑制HMGCoA复原酶，能明显降低血浆胆固醇三局部组成

内酯环

氢化萘环

中间链结构特点

→活性必需

→1位通常连有酯基

→乙撑基或乙烯撑基多数为前体药物作用特点内酯环β-羟基酸肝脏水解少数药物直接使用β-羟基酸结构，如普伐他汀内酯形式更易到达作用部位结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反响,生成二酮吡喃衍生物内酯环能迅速水解产物β-羟基酸，为较稳定化合物水解反响伴随的副反响那么较少洛伐他汀体内活化Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物成为HMG-CoA复原酶的有效抑制剂Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物代谢应用能降低血液中的总胆固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍普伐他汀PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症他汀类药物的不良反响产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症)的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀〔拜斯亭〕上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反响有关01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂他汀类药物的开展方向化学结构复杂异构体多，合成不易开发结构简单、平安有效的HMG-CoA复原酶抑制剂二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物

－苯氧基烷酸类

－烟酸类－胆汁酸结合树脂类－胆固醇吸收抑制剂类－甲状腺素类一〕苯氧基烷酸类胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以到达降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物〔乙酸衍生物〕氯贝丁酯，降TG70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反响较多长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率现临床已比较少用氯贝丁酯氯贝丁酸体内代谢（对氯苯氧异丁酸）双贝特丙二醇酯降脂铝铝盐作用比氯贝丁酯强而持久插入苯环，作用增强。如：普拉贝脲--Plafibride氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物是前体药物降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。

吉非贝齐-Gemfibrozil非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL化学名：2，2-二甲基-5-〔2，5-二甲基苯氧基〕戊酸，吉非罗齐白色蜡状结晶性固体，mp.61～63℃。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。合成二〕烟酸类烟酸Nicotinicacid(VB5或维生素PP)55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反响较多，常用其衍生物〔前药〕烟酸衍生物烟醇Nicotinylalcohol〔生物前体前药〕烟酸肌醇酯Inositolnicotinate〔酯类前药〕1、不饱和脂肪酸类调血酯药三〕其他类2、阴离子交换树脂类调血脂药3、右旋甲状腺素天然甲状腺素为L-型(左旋体)虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高根底代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇对体内的根底代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致学习要求调血脂药的分类和机制羟甲戊二酰辅酶A复原酶抑制剂类苯氧基烷酸类重点药物洛伐他丁吉非贝齐第八节抗血栓药AntithromboticDrugs血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统〔纤维蛋白溶解系统〕。凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在血管腔内凝固，形成血栓。与血凝块不同，血栓是在血液流动的状态下形成的。血栓血栓形成的主要因素血小板在损伤血管壁外表上的粘附和聚集血流减慢和血流产生漩涡凝血因子的激活促使凝血酶的形成纤溶活性低下血栓性疾病的特点及危害常见病、多发病主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞发病率0.1～0.3％中年人猝死、老年人死亡的首要原因预防血栓形成是有效措施抗血栓药分类抗血小板药：抑制血小板聚集药抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂溶血栓药：–纤维蛋白溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，使血栓溶解，–直接或间接激活纤维蛋白溶酶原的药物各类抗血栓药的特点抗血小板药多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班等抗凝血药多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等一、氯吡格雷Clopidogrel化学名：〔S〕-a-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯手性药物，药用为其硫酸盐体外无生物活性，口服后经肝细胞色素P450酶系转化，成具有活性的代谢物。以主要循环代谢物—羧酸衍生物SR26334为代表由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢物至今仍未明确前药活性代谢物的作用机制

选择性地不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷〔ADP〕受体结合抑制ADP诱导的血小板膜外表纤维蛋白原受体〔GPIIb/IIIa〕活化导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集合成预防

–缺血性脑卒中

–心肌梗死及