肿瘤标志物临床应用课件

肿瘤标志物的临床应用

主讲人：刘腾艺

威胁人类生命的头号杀手——-恶性肿瘤

肿瘤标志物检测的假设干理由：随着社会开展，环境污染、及精神压力的加重带来了更多的健康危机！

我国平均每五个死亡人当中，就有一人死于癌症，仅广东省每7.5分钟就有一人死于癌症,死亡人群通常在35-54岁的壮年群体。据统计：我国每天有3850人死于癌症！上海肿瘤研究所的研究说明：在不到20年时间，我国癌症发病率上升了60%，死亡率增长了29.4%。在世界范围内，每年有900万人发生癌症，死亡人数在700万左右，而且这个数字还在年年增加。癌症死亡占所有死亡的比例一般在1/4左右。我国新发生的各种恶性肿瘤大约150万人，待治的约180万人，死亡的约120万人，大约占人口总死亡率的18%。癌症的危害全世界打响了“抗癌〞的战争！社会的震惊、人们的恐慌

癌症——夺去了多少年轻的生命？

葬送了多少幸福的家庭？

留下了多少生命的遗憾？

查出：结肠癌肝转移115天去世享年：51岁以党和人民的利益为重，把有限的生命投入到无限的为人民效劳的事业中，可歌可泣，流芳百年。牛玉儒——

呼和浩特市人民的好书记王均瑶

——均瑶集团董事长肠癌患者中：约有60％以上曾被误诊为痔疮。

心灵的震荡：——企业家英年早逝引起各地悄然流行富豪体检今天用生命去换取财富，明天用财富去拯救生命!梅艳芳

一朵常开不败的女人花

数千歌迷哭别一代巨星芳华绝代一个美丽的遗憾赵丽蓉——从艺数十载，艺德传天下

肺癌

带给我们无数的快乐后她静静的走了

把笑声带进了天堂，世间的人们却还要惆怅地忆起她在世时曾给我们带来的快乐，并久久地回味咀嚼……

马三立——一代幽默大师

我来生还要说相声还没说够呢！

邓稼先——

中国核武器理论研究的开拓者和奠基人血癌1986年，国内公开报道了“两弹元勋〞邓稼先的名字当人们以感谢的心情来颂扬这位功臣时，他却平静地辞世而去。而党和国家授予他的“五一〞劳动奖章和“两弹一星功勋奖章〞却永远闪耀着光辉。柯受良——“亚洲第一飞人〞淋巴癌生如夏花之灿烂，飞跃黄河的壮志豪情、对极限的一次一次挑战。一个时刻挑战生命的人，就这样毫无预警的离开了他奋斗的事业、关心他的家人、崇拜他的观众。给人们留下太多的痛惜，遗憾。李雪健

鼻咽癌盼望您能够战胜癌魔早日康复

战胜癌症返歌坛方季惟-------乳腺癌

早发现、早治疗、早健康医务工作者的困惑为什么这么晚才知道?肿瘤能治疗吗？癌症是否真的是不治之症？

肿瘤治愈率—消除肿瘤检测的恐惧心理早期查出治愈率达80-95%中期查出治愈率达20-30%晚期查出只是延长生命世界卫生组织〔WHO〕的统计数据指出：

以肺癌为例，一年以上作一次检查发现后能治愈仅占21%，每年作一次检查治愈率为44%，如果每年检查两次，患者能彻底治愈的可高达90%以上。由此可见早发现、早诊断是治愈癌症的关键现代人闻“癌〞色变,

玩笑说：“被癌症吓死的,比得癌症死亡的人还多!〞虽然有点夸大不实,不过由此也可看出人们对癌症的恐惧已到了无以复加的地步难道科学开展的今天人们对肿瘤就没有方法了吗?

内容介绍第一局部：肿瘤标志物的简介第二局部：肿瘤标志物的检测第三局部：肿瘤标志物的临床意义及案例第四局部:肿瘤标志物的临床使用第一局部：肿瘤标志物的简介肿瘤标志物开展的三个重要阶段1964年苏联的Abelve发现甲胎蛋白〔α-FetoproteinAFP〕可用于肝细胞癌的诊断，其后Gold和Freedman从结肠癌组织中发现癌胚抗原〔CarcinoembryonicAntigenCEA〕。1975年以后由于单克隆抗体的应用，特别是一些与肿瘤有关的糖链抗体，又出现了一批可用于临床诊断的标志物，CA系列的单抗如：CA19-9、CA125等。1980年CooperWeinbery和Bishop发现癌基因，这将肿瘤标志的研究扩展提高到基因水平。肿瘤标志物〔tumormarker〕理想的肿瘤标志物

敏感性高；特异性高；肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断；肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关，标志物半衰期短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的实际情况；存在于体液特别是血液中易于检测。肿瘤相关抗原

既存在于恶性肿瘤中，也存在于良性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中。并非恶性肿瘤绝对特异性产物，只是在恶性肿瘤患者中量明显增多。同一肿瘤可含多种肿瘤标志物。不同肿瘤或同一肿瘤的不同组织类型既可有共同的标志物，也可有不同的标志物。肿瘤和肿瘤标志物不是一一对应的关系第二局部：肿瘤标志物的检测肿瘤标志物单指标检测如放免法、金标法、酶免法、电化学发光法多肿瘤标志物蛋白芯片集成检测如TM12生化检测方法什么是TM12？第三局部：肿瘤标志物的临床意义及典型案例12种肿瘤标志物癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen,CEA)【参考值】：血清〈5ng／mL。由Gold和Freedman于1965年首先从胎儿及结肠癌组织中发现的。分子量为22KD的多糖蛋白复合物，45％为蛋白质。一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞所合成。

CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。在临床上，当CEA大于60μg/L时，可见于结肠癌、直肠癌、胃癌和肺癌。多数报告肺癌CEA阳性率为50%，CEA高值，并肺部呈现肿瘤阴影，肺癌高度疑心。由细胞分泌产生的CEA进入局部体液及血液中，因此在上述癌症的血清及胸、腹水，消化液内可出现CEA的异常增高。肺癌的胸水CEA往往高于血清。肠道炎症、息肉，肝硬化、肝炎，支气管炎、肺气肿、胃炎、肾病等也可有轻度升高。吸烟者有3.9％左右可>5ng/mL，重度吸烟者增高为13%。癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen,CEA)典型案例CA19-9〔Carbohydrateantigen19-9〕CA19-9〔Carbohydrateantigen19-9〕肝癌和胃癌等消化道癌的阳性率也会很高，诊断敏感度为60.8%,同时检测CEA和AFP可提高阳性检测率。有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，CA19-9的水平高达376.4KU/L，平均为(175±168.4)KU/L。良性疾患时如胰腺炎和黄疸，CA19-9浓度也可增高，必须加以鉴别。

CA19-9〔Carbohydrateantigen19-9〕CA242〔Carbohydrateantigen242)【参考值】：血清〈20KU/L。是较新的肿瘤标志物。是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原。总是和CA50一起表达，但两者受不同的单克隆抗体识别。对胰腺癌的诊断，优于CA199，敏感性可达66%～100%。对大肠癌的敏感性也达60%～72%。还可有助于肝癌、胃癌等其他肿瘤的诊断。CA242敏感性肿瘤阳性率胰腺癌和结肠癌≥50%直肠、胆囊、肺、胃、乳腺癌30%-49%骨转移癌、贲门、食道、肝癌、卵巢癌＜30%该项标志物检测不适用于鳞状细胞癌的诊断。敏感性：CA242与CA19-9在胆管良、恶性病变所致的梗阻性黄疸病人中，血清CA242阳性率分别为21%和65%；血清CA19-9分别为84%和79%。CA242敏感性较CA19-9低，特异性却高，对阻塞性黄疸的鉴别诊断具有重要意义。CA242CA19-9胆管良性病变21%（79%）84%（16%）胆管恶性病变65%79%甲胎蛋白〔alpha-fetoprotein，AFP〕【参考值】：血清〈20ng／mL。由Bergstrandh和Czar于1956年在人胎儿血清中发现的。AFP是一种在电场中泳动于α-球蛋白区的单一多聚体肽链的糖蛋白。分子量平均为70KD，含糖4％。总AFP中含有三种组分：AFP-L1来自良性肝病、AFP-L2来自孕妇、AFP-L3为HCC细胞特异。原发性肝细胞癌患者约77％AFP＞500ng／mL,约有18%的肝癌患者AFP不升高。生殖腺胚胎性肿瘤的患者血清中AFP可见升高。其它恶性肿瘤如胰腺癌、胆管癌等AFP含量也可升高；病毒性肝炎，肝硬化患者AFP有不同程度的升高，但其水平常＜500ng／mL，且常为AFP增高的一过性现象。妇女妊娠3个月后，血清AFP开始升高，7－8个月时到达顶峰，一般在400ng／mL以下，分娩后3周恢复正常。假设孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。甲胎蛋白〔alpha-fetoprotein，AFP〕甲胎蛋白〔alpha-fetoprotein，AFP〕辅助诊断原发性肝癌的标准

AFP>500ng/ml持续4周。

AFP由低度逐渐升高不降。

AFP在200ng/ml以上的中等水平持续8周。

甲胎蛋白〔alpha-fetoprotein，AFP〕原发性肝癌和继发性肝癌的鉴别诊断如AFP阳性，CEA阴性，那么原发性肝细胞癌的阳性率为80－91％；如AFP阴性，CEA阳性，那么继发性肝癌的阳性率为95％以上；如AFP和CEA均为阳性，那么原发性肝细胞癌的可能性降低，而继发性肝癌的可能性增加。患者：女性81岁武汉协和医院病史：右上腹疼痛伴皮肤黄染8天。20天前无明显原因出现畏寒，进食后右上腹痛，伴返酸，无呕吐，近8天出现皮肤黄染。

C12检查结果：CA199：377.14KU/L、CA242：200KU/L、CA153：65.7KU/L、CA125：769.48KU/L、CEA：33.63ng/ml其它检查：MR检查提示左肝管及肝门部胆管多发结石梗阻，伴肝内胆管扩张，肝右叶占位性病变。临床诊断：结肠癌伴肝转移

典型案例CA125〔CancerAntigen125〕当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高，尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值。CA125值和肿瘤大小、肿瘤分期相关。

50％I期卵巢癌患者和90％II期以上的卵巢癌患者血清CA125升高,有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，CA125水平高达2848KU/L，平均为(589±678)KU/L；95％的残存肿瘤患者的血清CA125浓度大于35KU/L。CA125〔CancerAntigen125〕CA125〔CancerAntigen125)第一个化疗周期后，CAl25水平如能降至原来水平的l/10，说明病情转归良好。当血清CAl25水平低于65KU/L时，卵巢癌患者的5年生存率为42％，生存率高于血清CA125＞65KU/L的患者。CA125测定和盆腔检查的结合可提高检测的特异性。CA125〔CancerAntigen125〕CA15-3〔CcancerAntigen15-3〕【参考值】：血清〈35ng／mL。由Hilkens等从人乳脂肪球上和Kufu等从肝转移乳腺癌细胞膜制成的单克隆抗体合二为一命名的。

CA15-3分子量为400KD。

CA153存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌及卵巢癌等。是检测乳腺癌一个重要的指标。可用于预测乳腺癌进展、转移、治疗和复发。当CAl53比原来水平升高25％时，预示病情进展或恶化。无变化亦意味病情稳定。由于CAl53对转移性乳腺癌诊断的敏感性和特异性均优于CEA，为诊断转移性乳腺癌的首选指标。CA153升高还可见于一些良性疾病如肝病和良性乳房疾病。

CA15-3〔CancerAntigen15-3〕乳腺癌患者与CA-153阳性率关系

乳腺癌分期阳性率I5%～30%II15%～50%III60%～70%IV65%～90%典型案例人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonagotropinβ-HCG)β-HCG在非生殖系肿瘤细胞产生的机理可能为：起源于多潜能的干细胞，由于含有HCG的肿瘤细胞大多较原始或分化很差并具有高度恶性的特征。起源于生殖细胞，即肿瘤细胞是异位的绒毛膜上皮成分。起源于向滋养叶化生的细胞。人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonagotropinβ-HCG)患者：男性45岁南昌医院转上海市徐汇区中心医院病史：先是感冒后开始出现咳嗽、咳少量黄脓痰，未予重视，一月后病症无减轻，于当地医院就医，胸片显示右肺下叶软组织阴影，用青霉素抗结核二周，咳嗽少有好转，复查胸片，病灶无明显变化，查支气管纤维镜，未作明确诊断，一月后转至上海市徐汇区中心医院，开始出现午后低热，无胸痛，痰血、盗汗等病症。C12检查结果：Beta-HCG：75ng/ml，CA125：146.84u/ml其它检查：CT显示：右肺下叶背段4-5cm类圆形软组织；免疫组化：肿瘤细胞HCG++,CA125+；病理报告：右下肺鳞腺癌〔低分化〕，近肿瘤支气管旁淋巴结均见转移。临床诊断：右下肺鳞腺癌典型案例前列腺特异性抗原(Prostatespecificantigen,PSA)

血清PSA有两种分子形式：结合PSA和f-PSA。【参考值】：血清PSA〈5ng／mL

血清f-PSA〈1ng／mL

在正常男性中此参考值随年龄增加而轻度上升。

PSA为前列腺特异性抗原，由前列腺上皮细胞合成分泌至精液中，是精浆的主要成分之一。是一种丝氨酸蛋白酶。分子量34KD，编码基因定位于19q13。前列腺特异性抗原(Prostatespecificantigen,PSA)81%

13%5%1%

PSA在正常55-75岁男性中的分布81%。。。0-2ng/ml(1%)★13%。。。2-4ng/ml(15%)5%。。。4-10ng/ml(20%)1%。。。≥10ng/ml(>50%)★%ofcancercasesfoundingivenrange前列腺特异性抗原(Prostatespecificantigen,PSA)如何鉴别前列腺癌和前列腺增生症当f-PSA/PSA<0.1提示前列腺癌，f-PSA/PSA>0.25提示前列腺增生症。PSA浓度越高，f-PSA/PSA比值越小，前列腺癌可能性越大。PSA并非是男性所特有的指标在女性乳腺癌患者中有局部会出现指标升高，这与乳腺癌患者中存在的神经内分泌细胞有关。前列腺特异性抗原(Prostatespecificantigen,PSA)典型案例男性，40岁，寿险保额171.76万元，意外险保额10.5万元；

C-12检测结果显示PSA指标：12.58ng/ml、f-PSA指标：2.45ng/ml，两项指标均高于正常参考值；B超提示：前列腺增生；据此保险分公司暂时停止其投保；经医院确诊为前列腺癌。神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specificenolaseNSE)

【参考值】：血清NSE〈13ng／mL烯醇化酶是催化糖原酵途径中甘油分解的最后的酶。由3个独立的基因片段编码3种免疫学性质不同的亚基α、β、γ，组成5种形式的同工酶αα、ββ、γγ、αγ、βγ。二聚体是该酶分子的活性形式，γ亚基同工酶存在于神经元和神经内分泌组织，称为NSE。

NSE的分子量为78KD。小细胞肺癌是一种恶性程度高并能分泌NSE的神经内分泌性质肿瘤，患者NSE水平明显升高。肾脏神经母细胞瘤患者NSE异常升高，而Wilms瘤那么升高不明显。神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤，视网膜母细胞瘤等患者血清NSE也可增高。NSE也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果。神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specificenolaseNSE)

鳞状细胞相关抗原(SCC)什么是胃蛋白酶原？胃蛋白酶原〔pepsinogen，PG〕是由胃局部泌的参与消化的胃蛋白酶的前体，通常约1%的PG可通过胃黏膜进入血液循环，可分为PGI和PGII两种亚型。血清胃蛋白酶原可以较为准确地显示胃黏膜的状态和功能。二、胃蛋白酶原简介主要临床意义四、临床意义胃癌高危人群四、临床意义胃蛋白酶原值与萎缩性胃炎的关系已证明：胃癌的高危人群-萎缩性胃炎的开展与胃蛋白酶原I的减少以及胃蛋白酶原I/II的比值的降低有着很高的相关性。胃蛋白酶原I胃蛋白酶原II胃蛋白酶原I/II比胃粘膜病变时胃蛋白酶原值的变化四、临床意义胃蛋白酶原与胃癌的关系Ⅰ/Ⅱ的比值越低胃癌的发现率越高。I/II的比值与胃癌的发现率四、临床意义肿瘤标志临床应用价值

原发性肿瘤的发现和探测；肿瘤高危人群的普查；肿瘤复发和转移的监测；肿瘤的鉴别诊断；肿瘤治疗的疗效观察；预后判断；肿瘤免疫显像；肿瘤标志靶向治疗。

第四局部：肿瘤标志物的临床使用肿瘤标志物临床运用原那么联合检测肿瘤标志物动态随访肿瘤标志物的浓度值联合检测常用的肿瘤标志物组合肿瘤肿瘤标志物组合

消化道肿瘤食管癌CEA，CA19-9，CA242胃癌CEA，CA19-9，CA242结直肠癌CEA，CA19-9，CA242肝癌AFP，Ferritin，CA199，CA125肺癌CEA，NSE，CA125，CA15-3胰腺癌CA242，CA19-9

妇科肿瘤乳腺癌CA15-3，CA125，CEA，Ferritin子宫癌CA125，β－HCG，CA15-3卵巢癌CA125，β－HCG，AFP，CA15-3前列腺癌PSA，f-PSA体检筛查〔1〕对于40岁以上或肿瘤高危者，至少每年检测一次；〔2〕对于40岁以下者，最好每2-3年检测一次。可疑肿瘤患者的辅助诊断〔1〕动态检测肿瘤标志物的浓度值；〔2〕测定肿瘤标志物的浓度值，并结合其它相应的检查。肿瘤患者〔1〕治疗前应测定每个患者TM的原始值〔2〕治疗后第1-2年：1次/每月第3-5年：1-2次/每年第6年以后：1次/年肿瘤标志物的适用范围体检应用健康查体检测排除阴性无病症治疗有病症阳性阳性4周后复检排除阴性阳性肿瘤高危人群每隔半年复检一次其他方法检测有肿瘤治疗未发现TM的合理选用与组合测定：同一肿瘤可含有一种或多种TM，而不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的TM，也可有不同的TM。因此，选择一些特异性较高的TM联合测定某一肿瘤，有利于提高检出的阳性率，而且，合理选用TM，常可在临床病症出现之前数月鉴别出复发和转移。

但TM组合测定可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降。因此，TM的组合测定应同时考虑灵敏度、特异性。几种常见肿瘤的常用联合检测"谱"如下：⑴结肠癌：CEA、CA19-9是首选，其特异性到达80%以上。如CEA、CAl9-9加α1酸性糖蛋白(AGG)、C反响蛋白、肌型肌酸激酶同功酶，其敏感性、特异性皆较为理想。⑵胰腺癌：CAl9-9对胰腺癌的诊断已较好，如加上CAl25、CA50及DU-PAN-2(一种胰腺癌标志物)那么可把诊断率提到90％以上。⑶肺癌：单用CEA对肺癌诊断已有较高的特异性，但如加上NSE、唾液酸、CEA、SCC那么特异性更高。细胞角蛋白19加CEA对小细胞腺癌诊断率达78％，可与AFP诊断肝癌媲美。⑷乳腺癌：以粘蛋白型糖蛋白分子CAM26+CAM29+脑型肌酸激酶同功酶(CK-BB)和CAM26+CAM29+CAl5-3两个组合最