脑卒中抗血小板治疗2024

脑卒中抗血小板治疗2024抗血小板治疗是通过多种途径抑制血小板聚集，匹定、氯吡格雷、西洛他唑、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等药物。抗血小板治疗主要用于缺血性卒中的二级预防(防再发)级预防(防发病，目前研究证据仅限于阿司域研究力度最大、最成熟、使用面最广的疗法抗血小板治疗发展的历史、现状和展望为脑卒中最早发现阿司匹林抗栓效果的是美国的Craven医生。1950年，Craven医生发现咀嚼一种含阿司匹林的口香糖(Aspergum)的患者在行扁桃体切在8000例男性患者中使用阿司匹林预防冠状动脉和脑动脉血栓形成的论文。20世纪70年代初，美国和英国相继发表了阿司匹林预防短暂性单眼失明的病例报告，引起了更多注意。1978年一项阿司匹林预防卒中的随协作研究组报告阿司匹林预防卒中对男性患者有效，但对女性患者无效，果的临床试验。1994年，牛津的研究者对已发表的有关临床试验进行了大样本荟萃分析，结果证明阿司匹林预防卒中对缺血性脑卒中抗血小板治疗临床试验是从研究阿司匹林对缺血性脑卒中期的应用，后来对一级预防的效果也进行了评价力，抗血小板治疗的临床研究已经解决了下列临床问题：抗栓试验协作组2002年发表的系统评价包括了195个随机对照试验，共140000多例具有血管病高危因素的个体，比较使用一种抗血小板药物(绝发生情况。分析既往有缺血性脑卒中或TIA病史的患者发现：(1)抗血小板治疗的益处：共21个随机对照试验，包括23000多例既往有缺血性脑卒中或TIA的患者，抗血小板治疗使严重血管事件的相对危险度下降了22%(95%CI15%~27%)。即每1000例接受约2年半治疗的患者，避免了36例不良事件的发生(其中25例是非致死性脑卒中),或每1000例接受治疗的患者每年减少约15例严重血管事件的发生。因此，每年为避免1例严重血管事件发生需要抗血小板治疗的患者数(NNT)大约是67(即率减少了15/1000。内出血绝对危险度的增加小于1/1000。2)严重颅外出血：抗血小板治疗使颅外出血增加了约1倍，主要是胃肠道1000例接受治疗的患者，每年增加约2例颅外出血的危险，绝大多数是(大约每1000例接受治疗的患者每年下降15例事件)的效益明显超过致出血的危害(大约每1000例接受治疗的患者每年增加2例非致命性颅外出2009年抗栓试验协作组在《柳叶刀》发表一项基于个体受试者数据的荟林在二级预防中利大于弊的作用。该系统评价对16项二级预防研究中17000例受试者数据汇总分析，结果显示，与对照组相比，阿司匹林组严重心血管事件显著降低(6.7%vs8.2%peryearp<0.001),尽管出血性卒中研究和使用最多的抗血小板药——阿司匹林(1)益处：在近10000例既往有缺血性脑卒中或TIA的患者(11个随机对照试验)中，阿司匹林使严重血管事件的危险性下降了17%(2p=0.00009),三年的绝对危险下降了30/1000或每年下降约10/1000。因此，既往有缺血性脑卒中或TIA的患者每年减少1例严重血管事件的发生需要阿司匹林治疗的患者数(NNT)大约是100。(2)出血风险：阿司匹林组颅内出血的风险稍有增加，大约每治疗1000例患者三年增加1例颅内出血。不同剂量阿司匹林的出血风险没有明显变机对照试验的荟萃分析发现，阿司匹林使胃肠道出约70%,不同剂量或不同剂型之间的胃肠道出血风险无统计学差异。仅3个试验报告了阿司匹林剂型的数据，肠溶剂型和似；关于老年人出血风险，2017年Lancet发表的一项观察性研究，共纳入3166例首次发生TIA、缺血性卒中及心肌梗死后使用抗血小板治疗的患者(主要为阿司匹林且未规律服用质子泵抑制剂),其中50%的患者年龄在75岁以上(1582例)。结果显示，与年龄在75岁以下者相比，75岁以3.10(95%C12.27~4.24;p<0.0001),致命性出血事件的HR为5.53(95%CI4.13(95%CI2.60~6.57;p<0.0001),其中致残或致命性消化道出血风险尤75岁或以上人群中使用阿司匹林与致残或致命性出血的风险相关,并且比(3)不同剂量的阿司匹林：每天75~325mg和500~1500mg效果直接比较的试验表明这些剂量效果相同。在3570例患者中，每天≥75mg和<75mg直接比较其防治血管事件的效果无统计学差异。然而，由于可信对照试验证据表明，每天75~150mg阿司匹林和更高剂量的阿司匹林效果相似，但尚无充分证据显示每天小于75mg剂量同样有效。2018年《柳叶刀》发表的一项系统评价纳入分析了4项卒中二级预防试验，结果显示小剂量阿司匹林(25mg,b,i.d.)对体重<70kg者的心血管事件预防效果明个体化防治尚需进一步研究证实。本研究结论氯吡格雷一种thienopyridine,类似于噻氯匹定，抑制腺苷二磷酸结合到血小板受物的主要研究结果如下：脑动脉、冠状动脉和外周动脉症状性血栓形成患现实的相对差异(10%)。将约20000例最近有缺血性卒中(6431)、心肌梗死(6302),或症状性周围动脉疾病(6452)的患者随机分到每天325mg阿司匹林组或每天75mg氯吡格雷组，平均随访约两年。结果发现每卒中，心肌梗死或血管性死亡的风险在阿司匹林组是5.8%,氯吡格雷组是5.3%,后者的相对危险度降低8.7%(95%CI0.3%~16.5%;2p=0.04),相应地每年绝对危险度下降0.5%(5/1000)。两种药物(阿司匹林和氯吡格雷)此无关。与阿司匹林比较噻氯匹定发生腹泻和皮疹的风险增加大约2倍，而氯吡格雷皮疹和腹泻的风险增加约1/3。(2)阿司匹林与双嘧达莫合用：2013年发表的一项系统评价共纳入5项研究，结果显示，合用药组较单用阿司匹林组，脑卒中复发率更低(OR≤3分)和TIA高危患者90天内卒中发生率,且出血风险两组相似。POINT试验进一步证实联合应用氯吡格雷和阿司匹林(共用90天)与单用阿司匹林相比，降低轻型卒中和TIA高危患者90天严重缺血事件(包括缺血性卒司匹林组。随后发表的系统评价纳入10447例发病24小时内的轻型卒中和TIA高危患者，结果显示，与单用阿司匹林组相比，发病24小时内联合使用氯吡格雷和阿司匹林组的非致死性卒中复发的相对风险降低70%,绝对危险度降低1.9%,但中-重度颅外出血发生的绝对危险度增加0.2%。该研究结果提示，对于轻型卒中和TIA高危患者，21天内或者更短(10天)物学活性，出血不良反应发生率低。我国缺血性林组脑出血发生率显著高于西洛他唑组。日本的CSPS2试验表明西洛他唑在缺血性卒中的二级预防方面优于阿司匹林，发表的系统评价纳入2个研究，共3477例亚洲患者，显示西洛他唑比阿司匹林更能降低血管性事件(6.77%vs9.39%,RR0.72,95%CI0.57~0.91)轻微副作用(8.22%vs4.95%,RR1.66,95%CI1.51~1.83)。2019年LancetNeurology发表的一项日本多中心开放标签的随机对照试验，纳入1884例高危(包括>50%颅内动脉狭窄；或>50%颅外动脉狭窄；或≥2(HR=0.49,95%CI0.31~0.76,p=0.001),两组患者每年发生严重或危及生2018年在《柳叶刀》杂志上发表的TARDIS研究旨在明确阿司匹林、氯吡格雷及双嘧达莫三联强化抗血小板治疗在急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)患者的安全性和有效性，共纳入3096例，结果显示，強化组与指南治疗组复发性卒中或TIA的发生率无统计学差异[6%vs重出血性事件明显增加(adjustedcOR=2.53,95%CI2.05~3.16),提示目在ATT系统评价里，有心房纤顫患者抗血小板治疗的效果跟其他高危患者类似。2007年发表的有心房纤颤患者抗血栓治疗的系统评价显示，与安比，使卒中的风险下降了64%(95%CI49%~74%),较阿司匹林效果更加显著。2006年发表的ACTIVE-W显示，华法林组比阿司匹林+氯吡格雷双率显著低，两组大出血发生率相似。2009年发表的ACTIVE二期研究(即氯吡格雷联合阿司匹林治疗相比單用阿司匹治疗后出血风险大、或难以监测INR的患者阿司匹林是一种合理的选择。2008年发表的Cochrane系统评价对急性缺血性脑卒中抗血小板的治疗效果进行分析，纳入12个随机对照试验，共包括43041例急性缺血性脑卒中患者。结果提示，卒中后48小时内使用阿司匹林可降低脑梗死的复发且不增加出血风险，同时改善患者的长期预后。其中2个评价阿司匹林的试验，国际脑卒中试验(IST)和中国急性脑卒中试验(CAST)提供了98%IST和CAST共将约40000例发病48小时内的患者随机分为阿司匹林组(IST中每天300mg,CAST中每天160mg)或不用阿司匹林组，治疗时间早期应用阿司匹林每治疗1000例患者，住院期间缺血性脑卒中的复发减少7例，差异有显著统计学意义(2p<0.000001);每治疗1000例无复发的林每治疗1000例患者增加2例出血性卒中(包括出血性转化),但差异无统计学意义(p=0.07)。在治疗期间，阿司匹林每治疗1000例患者增加4例颅外出血(p=0.00001),但对于没有同时接受抗凝治疗的患者，每治疗1000例只增加2例颅外出血。总的来说，早期应用阿司匹林的净效益是使每1000例接受治疗的患者院内卒中的复发或死亡下降9例(p=0.001)。对绝大多数患者，不论其年龄、性别、症状发生到随没有事先做CT扫描而进行随机分组的9000例(22%)患者中，阿司匹林也显示了净效益，出血性卒中的发生没有增多；甚至在不小心被纳入的800阿司匹林组63例，对照组67例)。晚期结局(卒中后1~6个月):早期应用阿司匹林使随访期末(卒中发生后1~6个月)死亡或依赖率显著降低(OR=0.95,95%CI0.91~0.99),即每治疗1000例患者，可减少13例发生2.氯吡格雷和阿司匹林联合使用对轻型卒中和TIA高危患者的作用我国CHANCE研究发现，早期(发病后24h内)联合使用氯吡格雷和阿司匹林21天可减少轻型卒中(NIHSS评分≤3分)和TIA高危患者90天内卒中复发(缺血性或出血性),使用双联抗血小板药物治疗优于单用阿司匹林近期完成的POINT研究也显示与单用阿司匹林组相比早期(发病后12h内)使用联合氯吡格雷和阿司匹林并维持90天也可降低严重缺血事件(包CHANCE研究随访1年的结果显示，与单用阿司匹林组相比，双联抗血发率(10.6%vs14.0%,HR=0.78;95%C10.65~0.93能抑制受体的构象改变，阻断因激活血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体导会比其他抗血小板药物更易引起出血。随机对照试应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂能降低随后的血管事件(主要是心生在腹股沟的血管穿刺部位。该药也因增加血管再缺血性卒中。然而，最近关于糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的C统评价发现，这些药物与颅内出血风险增加具有相明显改善。大部分研究使用阿昔单抗，其中AbEsTT研究是一项检验阿昔究)是一项多中心随机、双盲、安慰剂对照试验，研究纳入13199例40TIA患者(ABCD2评分≥4分)在发病24小时内启动替卡格雷或阿司匹林的有效性和安全性，主要结局指标为发生终点事件的时间、心肌梗死或90因此对于阿司匹林禁忌的患者，替卡格雷可能是合理的选择。随后SOCRATES试验的亚组分析研究评价了阿司匹林或替卡格雷治疗同侧动脉粥样硬化性狭窄的急性脑卒中或TIA患者(共3081例)的疗效。研究结卡格雷在90天内预防卒中、心肌梗死或死亡的发生优于阿司匹林2019年发表了一项3期随机非劣效性试验(PRASTRO-I),比较了普拉格雷和氯吡格雷治疗非心源性缺血性卒中的效果。研究纳入日本224家医院的3747名患者，主要终点指标是意向治疗人群中缺血性卒中(致命性和非致(RR0.77,95%C10.41~1.42)。致命性出血发生率无差异，普拉格雷组18例(1%),氯吡格雷组有23例(1%)。该研究提示，在日本非心源性卒中患者了研究。早期妇女健康研究纳入39876例45岁或以上无症状的妇女，随机分为隔日给予100mg阿司匹林组或安慰剂组，随访10年至出现第一终点指标有降低但未达统计学意义，总的脑卒中相对风险降低效果更好。2008年发表的JPAD试验纳入2539例糖尿病且无动脉粥样硬事件发生的风险。2009年发表的ATT分析研究共纳入6项一级预防的研12%(阿司匹林vs对照组0.51%vs0.57%peryear,p=0.0001),主要是由于降低了心肌梗死(0.18%vs0.23%peryear,p<0.0001),致死性的血管事件无差异(0.19%vs0.19%peryear,p=0.7),男性与女性具有同样的效果。2009年发表的AAA研究对阿司匹林在心脑血管事件一级预防中的地位提出了质疑。AAA研究筛查28980名无心血管疾病症状的受试者ABI(anklePatrano教授分析了两个研究，指出AAA试验存在设计缺陷，阴性结果可能与其样本量较小而不足以确切证实ATT研究中心血管事件相对风险降低12%的结果。美国AHA/ASA2014年脑卒中一级预防指南推荐，阿2018年《柳叶刀》发表的一项系统评价，纳入10项阿司匹林一级预防的随机对照试验研究，汇总分析了117279例个体数据，结果显示，随着体重增加，75~100mg/d阿司匹林在减少心血管事件方面的效果减弱(p=0.0072)。对于体重为50~69kg的受试者，小剂量阿司匹林对心血管事件的预防效果最佳(HR=0.75,95%CI0.6林的用药剂量应结合患者体重确定——体重较轻者可以用较小剂量阿司中预防章节(第十一章第二节)。2019的荟萃分析纳入11项研究共157248例未确诊的动脉粥样硬化疾病的研究对象，结果显虽然抗血小板药物的研究在缺血性卒中的二级预防和急性期治疗中已经及胃肠道副作用问题还不能完全满足人们的期以支付长期使用的费用等。待研究的问题主要包括以下几个方面：阿司匹林不同剂量效果差异的比较，最长疗程(现有研究最多使用了5年)板的用药时长?轻型以外的其他患者双抗可能获益的亚组或个体患者?探症状或体征仅影像学发现的梗死灶(静止性脑梗死进行抗血小板治疗?合并颅内微出血患者长期抗血小板的出血风险与获益如何?对于阿司匹林抵抗或氯吡格雷基因慢代谢型的患者，基因或血小板除阿司匹林外其他抗血小板药物的疗效和安全性还缺乏随机对照研究证据。急性期双联抗血小板药物更多适宜人群