卵泡未破裂黄素化综合征的病因与诊治

卵泡未破裂黄素化综合征的病因与诊治卵泡未破裂黄素化综合症(luteinizedunrupturedfolliclesyndrome)，是指在妇女在卵泡发育发育至成熟后，未能自发破裂排卵的一组症候群，属于排卵障碍的一种，病因尚未明确是女性常见的不孕原因之一。该疾病在1975年Jewelewicz首次报道。黄素化不破裂的卵泡的功能与黄体功能相似，能正常分泌雌激素及孕激素，无自觉不适应，常被人忽略。据有关文献表明，在5%〜10%的育龄期妇女可出现该疾病，其中在不孕妇女中占25%〜43%［1］。现将对该病进行探讨。流行病学回顾LUFS在正常育龄期女性中发生率约为10%，在不孕妇女中的发生率大致为25-43%［2］。2008年孙梅等人563例临床回顾发现，不孕妇女LUFS发生率为20.6%(116/563)［3］。有文献表示，1978年Marik教授的研究报道：102例不孕育龄期女性的腹腔镜检查中，排卵比例占70.5%(72/102)，LUFS为29.4%(30/102)［4］。发病原因2.1内分泌及卵巢功能异常LH异常分泌排卵前的LH峰是诱发排卵的关键。LUFS的卵泡对LH反应性下降，排卵前LH无法正常上升，抑制排卵发动。Koskimies等人发现，LUFS妇女卵泡黄体组织内的hcg受体较正常人明显减少［5］。国内张利群等人对不孕妇女做一项临床研究发现：LUFS妇女围排卵期的LH水平为14.13±5.71mmol/L，而正常水平为89.76±20.54mmol/L［6］。2.1.2高泌乳素血症高水平的PRL将会抑制下丘脑，影响GnRH释放，抑制雌激素的正反馈，从而无法诱发内源性LH峰。LUFS妇女的常有垂体PRL的存在高敏反应［7］。国内梁莹等的研究指出，在促排卵周期，LUFS妇女的PRL水平较常人要高。说明了HPRL与LUFS密切相关［8］。2.1.3卵巢血流改变、颗粒细胞缺陷常规B超检查发现，LUF与正常的卵泡相比，其RI指数明显升高，PI指数降低［9］。正常排卵的育龄期女性腹腔内游离的E2和P值水平较LUFS妇女水平要高，koninkx等研究发现，分别在月经的第15天和第20天检测腹腔游离液，分别有83%和63%正常排卵妇女的17。雌二醇〉750pg/ml、孕酮80>ng/ml。对比之下，仅25%、20%LUFS妇女能达到此水平［10］。由此推测，在LUFS发生之前，卵泡本身就存在血流动力学异常引起或潜在有卵泡颗粒细胞发育不良可能。2.2排卵相关调控因子异常PGs、孕酮是诱发卵巢组织降解、形成排卵斑的关键因素，失去P4受体及PGs合成酶将丧失无法诱发排卵［11］。Norman等研究发现COX-2抑制剂可诱发排卵障碍［12］。在LH峰的诱导下，由COX-2合成PGs从而诱发排卵。目前动物实验已经证实，应用COX-2抑制剂后，可延迟卵泡破裂，甚至LUFS。孕酮或孕激素受体的阻断同样是排卵障碍的重要原因。在猕猴实验中证实，孕激素受体拮抗剂或使用抑制孕酮合成的药物可抑制排卵；敲除小鼠孕激素受体基因，小鼠就不再排卵，在缺乏孕激素受体的小鼠能正常表达COX-2［13］。提示孕酮是独立于PGs的调节排卵的重要组分。2.2.2胰岛素样生长因子1(IGF-1)等其他局部调控因子IGF-1、C-GSF、VEGF等均是卵泡发育的重要细胞因子。它们在调节卵泡发育，诱发排卵有重要意义［14］。这些细胞因子牵涉到卵泡发育的多个环节，在细胞层面上控制排卵。2.3子宫内膜异位症子宫内膜异位症LUFS发生率较正常育龄期女性显著升高。国外文献报道，HAKAN等研究表明，37个卵巢内异症患者中有42.9%发生LUFS；21个子宫内膜异位症但没有卵巢内异症的患者中仅9.5%发生LUFS，68例没有内异症的患者中，仅5.9%发生LUFS［15］。子宫内膜异位症引起LUFS的病因没有达成统一意见，可能与子宫内膜异位症引起的黄体黄素化不良、盆腔内环境异常及盆腔粘连相关。2.4药源性因素2.4.1克罗米芬主要是通过抑制下丘脑雌激素的负反馈使HPO轴激活，达到促排卵的目的。但使用克罗米芬必然拮抗雌激素LH正反馈及通过外周效应降低卵巢对LH的反应，从而增加LUFS风险。2008年孙梅等研究报道40例克罗米芬促排卵周期中，LUFS的发生率为30%（4/12）［6］。2.4.2非甾体消炎药会抑制全身的COX-2。下丘脑上存在PGs受体，PGs合成减少，可消除了排卵期LH峰的发放，卵巢PGs合成减少可直接引起卵泡膜溶解障碍。2.5精神心率因素FSH、LH是受脉冲式发放的GnRH调节。在低频脉冲以FSH上升为主，高频脉冲以LH升高为主。过早及较频繁的LH发放将诱发LUFS。国外Juan等的小鼠实验证明，当处在应激的情况下，垂体LH的释放会随之增加［16］。临床特点LUFS分为早成熟型IUFS和成熟型IUFS。早成熟LUF指卵泡在直径15mm左右即发生黄素化，成熟型LUF指卵泡直径在18〜25mm发生黄素化。LUFS是暂时性的，不是每个月经周期均会发生。患者多无自觉症状，基础体温呈双相型，月经周期正常。目前诊断方式主要有三种：①B超下监测排卵声像、RI指数；②腹腔镜检查判断有无排卵斑；③组织学明确有无黄素化等。治疗方式4.1期待治疗由于大部分LUFS是暂时性的，部分患者在下一个月经周期能够正常排卵。精神因素是人体重要的神经内分泌调节因素。放松心情、心理安慰可降低LUFS的发生。4.2药物治疗4.2.1OC预处理口服避孕药可以负反馈抑制垂体，使基础的促性腺激素水平下降，从而达到受体增敏的作用，增加卵泡对LH峰的反应。可在月经第3〜5天口服1〜3个月短效避孕药进行预处理。4.2.2促排卵治疗早成熟型LUFS:由于卵泡过小，用HMG75IU〜150IU促卵泡生长后再与HCG5000U-10000IU诱发排卵，可减少小卵泡排卵发生；成熟型LUFS:可以等待卵泡成熟后予HCG5000U〜10000IU诱发排卵，在卵泡期视卵泡发育情况予HMG75IU〜150IU促卵泡生长。4.3手术治疗通过双合诊/阴道探头挤压LUFS卵泡或阴道B超下用取卵针穿刺卵泡辅助排卵，然后辅以人工受精助孕。如连续3个周期无法受孕，可选择体外受精-胚胎移植术，但LUFS不是试管婴儿指证。综上所述，LUFS是一个不孕相关的综合症，病因多样，多无自觉不适，不孕是其唯一的临床症状。LUFS是暂时性的，助孕是它唯一的治疗目的，非求孕妇女无需处理。【参考文献】杨晓祎，卢光琇.黄素化未破裂卵泡综合征的发生及相关治疗[J].国际病理科学与临床杂志.2009,(02):139-143.Azmoodeh,A.andM.PejmanManesh,etal.EffectsofLetrozole-HMGandClomiphene-HMGonIncidenceofLuteinizedUnrupturedFollicleSyndromeinInfertileWomenUndergoingInductionOvulationandIntrauterineInsemination:ARandomisedTrial.GlobJHealthSci.2015,8(4):45762.孙梅，冯云.黄素化未破裂卵泡综合征的病因、诊断与治疗(附112例临床报告)[J].现代妇产科进展.1998.(04):36-39.MarikJ,HulkaJ.Luteinizedunrupturedfolliclesyndrome:asubtlecauseofinfertility.FertilSteril.1978,29(3):270-4:147-778.KoskimiesAI,LiukkonenS,TenhunenA,etal.LowLHreceptorcontentincorporaluteainluteinizedunrupturedfollicle(LUF)syndrome[J].HumanReproduction,1987,2(2):367-9.张利群，蔡知天.卵泡黄素化不破裂综合征发生的相关因素及早期预测[J].中国妇幼保健.2011,(25):3881-3882.KuguK,TaketaniY,KohdaK,etal.Exaggeratedprolactinresponsetothyrotropin-releasinghormoneininfertilewomenwiththeluteinizedunrupturedfolliclesyndrome[J].ArchivesofGynecology&Obstetrics,1991,249(1):27-31.梁莹，亓蓉.PCOS患者LUFS与诱发排卵后T、PRL升高[J].中国优生与遗传杂志.2009(09):129-130.PanchalS,NagoriCB.UltrasoundinInfertility[J].2015,9:100-110.KoninckxPR,MoorPD,BrosensIA.Diagnosisoftheluteinizedunrupturedfolliclesyndromebysteroidhormoneassaysonperitonealfluid.[J].BritishJournalofObstetrics&Gynaecology,1981,87(11):929-34.[11]黄荷凤.现代辅助生育技术[M].北京:人民军医出版社.2003:362-368.NormanRJ.ReproductiveconsequencesofCOX-2inhibition[J].Lancet,2001,358(9290):1287-1288.QublanH,AmarinZM,DiabF,etal.Luteinizedunrupturedfolliclesyndrome:incidenceandrecurrencerateininfertilewomenwithunexplainedinfertilityundergoingintrauterineinsemination[J].HumanReproduction,2006,21(8):2110-2113.Hormones.RecentFindingsfromUniversityofCaliforniaProvidesNewInsightsintoEstradiolCongeners(ChangesinintrafollicularconcentrationsoffreeIGF-1,activinA,inhibinA,VEGF,estradiol,andprolactinbeforeovulationinmares)KayaH,OralB.EffectofOvarianInvolvementontheFrequencyof