甲状腺功能紊乱的临床生物化学

甲状腺功能紊乱的临床生物化学甲状腺功能紊乱为内分泌疾病中最常见者，并且至今仍易被漏诊。据美国对11个城市4.6万人的普查中发现，有约11％的人存在未被诊断出的各种甲状腺功能紊乱。一、甲状腺激素的生理、生物化学

及分泌调理甲状腺激素的化学及生物合成甲状腺激素的运输、代谢及分泌调理甲状腺激素的生理生物化学功能(一)甲状腺激素的化学及生物合成

甲状腺激素为甲状腺素(thyroxine，T4)和三碘甲腺原氨酸(3，5，3’-triiodothyronine，T3)的统称，二者均为酪氨酸含碘衍生物。其生物合成包括①碘的摄取和活化：甲状腺滤泡上皮细胞经过胞膜上的“碘泵〞，自动摄取、浓集血浆中的I。进入细胞中的I-在过氧化酶催化下，氧化为方式尚不清的活性碘。②酪氨酸的碘化及缩合：活性碘使核糖体上的甲状腺球蛋白酪氨酸残基碘化，生成一碘酪氨酸(MIT)或二碘酪氨酸(DIT)。过氧化酶催化下，1分子MIT与1分子DIT缩合成1分子T，而2分子DIT缩合成1分子T40含T3、T4的甲状腺球蛋白随分泌泡进入滤泡腔储存。(二)甲状腺激素的运输、代谢及分泌调理

血浆中99％以上的T3、T4都和血浆蛋白可逆结合，主要与甲状腺素结合球蛋白(thyroxinebindingelobulin，TBG)结合，亦有部分和清蛋白、前清蛋白结合。仅有占血浆中总量0.1％-0.3％的T3和0.02％—0.05％的T4为游离的，只需游离T3、T4才干进入靶细胞发扬作用。游离T3比例高，是(T3较T4作用迅速强大的缘由之一。甲状腺激素的代谢主要为脱碘反响。在肝、肾及其他组织中存在的脱碘酶催化下，T4分别在5’或5位脱碘，生成T3和几无活性的3，3’，5’-三碘甲腺原氨酸，即反T3(reversetriiodothyro-nine，rT3〕。血液中的T3近80％来自T4外周脱碘。T3及rT3还可进一步脱碘为二碘甲腺原氨酸。此外，T3和T4还可经过脱氨基、羧基，以及和葡萄糖醛酸、硫酸根结合等方式代谢，从肾及胆道排泄。

甲状腺激素的合成和分泌受下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调理。血液中游离T3、T4程度的变化，负反响调理下丘脑促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasinghormone，TRH)及垂体促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone，TSH)释放。TRH为下丘脑产生的一种三肽激素，其作用为促进腺垂体合成和释放TSH，亦有弱的促垂体合成释放生长激素和催乳素作用。TSH为a和B两亚基组成的糖蛋白，其B亚基可特异性地和甲状腺细胞膜上的TSH受体结合，经过C蛋白激活腺苷酸环化酶-cAMP—蛋白激酶信号传导途径，促进甲状腺血管生成和滤泡细胞增殖、甲状腺激素的合成释放。上述调理过程中，游离T3、T4程度对腺垂体释放TSH的负反响调理最重要。此外，皮质醇亦可抑制TRH释放，并和生长激素均能降低腺垂体对TRH的反响性，抑制TSH分泌；而雌激素那么提高腺垂体对TRH的反响性，促进TSH释放。应激形状时TSH及甲状腺激素分泌添加。hCG有TSH样活性。而多种滋养层源组织肿瘤如绒毛膜上皮癌、睾丸胚胎瘤等可产生大量异源性TSH和hCG。(三)甲状腺激素的生理生物化学功能

多数组织细胞核的某些转录启动区上存在特异性甲状腺激素受体。该受体有激素结合区和DNA结合区，其对T3的亲和力是l的10倍，这是T3较T4活性强的又一缘由。甲状腺激素和受体结合后，可上调包括Na'，K’-ATP酶在内的一些酶和蛋白质的表达，产生以下作用。

1．营养物质代谢总的来说为促进能量代谢，添加氧耗和产热，提高根底代谢率。该作用与诱导Na’，K’-ATP酶表达，促进ATP分解有关。甲状腺激素对糖、脂、蛋白质代谢的详细影响较复杂。对糖代谢既促进糖的吸收和肝糖原分解，又促进组织细胞糖的有氧代谢。甲状腺激素对胆固醇代谢有重要的调理作用，可促进肝内合成胆固醇，而促进胆固醇代谢为胆汁酸的作用更强。生理浓度的甲状腺激素经过上述诱导酶等蛋白生成而呈正氮平衡；但过高的甲状腺激素反促进蛋白质尤其是肌蛋白分解，出现负氮平衡。

2．骨骼、神经系统发育及正常功能维持甲状腺激素经过加强未成年者长骨骨骺的增殖造骨及蛋白质同化作用，在生长发育上和生长激素呈协同作用。甲状腺激素可促进中枢神经元树突、轴突发育，神经胶质增殖和髓鞘的构成。甲状腺激素对神经系统和长骨生长发育的影响，在胎儿期和新生儿期尤为重要。对成人尚有维持神经系统正常兴奋性的作用。

3．其他作用可产生类似肾上腺素受体激动样效应，加快心率、提高心肌收缩力、添加心肌氧耗和扩张外周血管等。二、甲状腺功能紊乱甲状腺功能亢进症甲状腺功能减退症(一)甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)简称甲亢。指各种缘由所致甲状腺激素功能异常升高。以毒性弥漫性甲状腺肿伴甲亢即Graves病最常见，约占75％，现已一定为一种本身免疫性疾病；其次为腺瘤样甲状腺肿伴甲亢(近15％)、亚急性或慢性淋巴细胞性甲状腺炎早期(近10％)，垂体肿瘤、甲状腺癌性甲亢、异源性TSH综合征均少见。甲亢的临床病症多为前述甲状腺激素功能异常加强所致，包括①高代谢症候群：由于三大营养物质及能量代谢亢进，出现多食但消瘦，怕热多汗，根底代谢率升高，血浆胆固醇降低。严重者可因肌蛋白大量分解，发生肌萎缩、血及尿尿素、肌酐升高等。②神经系统兴奋性升高，焦躁易激动，肌颤。③心血管系统病症：心率加快，心输出量增多，收缩压升高和脉压差加大，严重时出现心律失常。④突眼症、甲状腺肿大。(二)甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退症(hypothyroidism)简称甲减。为各种缘由所致甲状腺激素功能异常低下。其中以慢性或亚急性甲状腺炎中后期入甲状腺切除、抗甲亢药或放射性碘治疗过量、缺碘或高碘等缘由，直接影响甲状腺合成和分泌T4、T3所致的原发性甲减最常见。其次为肿瘤、手术、放疗等损伤下丘脑或垂体，TRH和(或)TSH释放缺乏所致的继发性甲减。抗甲状腺激素抗体及遗传性甲状腺激素受体缺陷所致的甲减稀有。由于甲状腺激素对骨骼和神经系统生长发育的影响，故甲减因起病年龄不同而有特殊的临床病症，并因此分作始于胎儿及新生儿的呆小病,始于发育完成前的幼年型甲减，，始于成年期的成年型甲减三类。成年型甲减主要表现为甲状腺激素对三大营养物质和能量代谢调理、维持神经系统及心血管系统动能等作用减弱的各种病症。包括精神愚钝、畏寒少汗、低根底代谢率、乏力、心脏功能低下以及性腺和肾上腺皮质内分泌功能减退等。特殊表现为粘液性水肿。普通实验室检查改动包括：约50％病人出现轻中度贫血和血清谷丙转氨酶升高；脑脊液蛋白常升高；近80％甲减者血清肌酸激酶(CK)主要是CK-MM同工酶显著升高，平均达正常上限的5倍，缘由不明；因甲状腺激素促胆固醇分解作用减弱，血浆胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白多升高。呆小病除可见上述成人型表现外，由于T3、T4对神经系统和骨骼生长发育的影响，智力和体格均出现发育妨碍的特征性病症，故称呆小病或克汀病(cretinism)。幼年型甲减那么视发病年龄而表现上述两型不同程度的混合病症。三、甲状腺功能紊乱的生物化学诊断血清促甲状腺激素测定血清甲状腺激素测定血清甲状腺结合球蛋白测定甲状腺功能动态实验本身抗体检测其他检测工程(一)血清促甲状腺激素测定促甲状腺激素(TSH)为腺垂体合成和分泌的糖蛋白，分子量约30kD，由a和B两亚基组成，B亚基为其功能亚基。作为下丘脑-垂体-甲状腺调理系统的主要调理激素，血中甲状腺激素程度的变化，可负反响地导致血清TSH程度出现指数方次级的显著改动。因此，在反映甲状腺功能紊乱上，血清TSH是比甲状腺激素更敏感的目的。TSH不和血浆蛋白结合，其他干扰要素也比甲状腺激素测定少，更可靠。并且全套甲状腺激素测定包括TT4、TT3、FT4和FT，而TSH测定仅为单项。由于上述缘由，如今国内外均引荐以血清TSH测定作为甲状腺功能紊乱的首选筛查工程。TSH测定均用免疫化学法，根据标志物不同有放免、酶免、荧光免疫、化学发光、电化学发光等多种试剂盒可供选用。虽然血液中TSH仅微量存在，但近十余年采相继面市的第三代试剂盒的灵敏度可达0.01-0.02mlU／L，第四代试剂盒更高达0.001-0.002mlU／L，已完全可满足临床检测需求。TSH升高最常见于原发性甲减，假设能同时检测到甲状腺激素程度低下，那么可确诊；其他少见的缘由包括垂体肿瘤性甲亢及异源性TSH综合征(同时伴有甲状腺激素程度升高)；TSH及甲状腺激素程度均升高而患者却表现为甲减的临床病症，应思索存在抗甲状腺激素本身抗体或甲状腺激素受体缺陷。TSH程度降低最常见于各种缘由所致的甲状腺性甲亢，此时应伴有甲状腺激素程度升高。少见的缘由为继发性甲减(同时出现甲状腺激素程度低下)。一些非甲状腺功能紊乱情况可影响TSH分泌。由于TSH和促肾上腺皮质激素(adrenocorti-cotropichormone；ACTH)的反响调理上存在一定程度交叉，故原发性肾上腺皮质功能亢进及运用大剂量糖皮质激素药时，TSH释放减少；而原发性肾上腺皮功能低下时TSH程度可升高。此外，抑郁症及一些严重疾患可致TSH分泌减少。运用胺碘酮、锂盐、大剂量碘盐，可使TSH程度升高。(二)血清甲状腺激素测定作为甲状腺内分泌功能直接执行者的甲状腺激素血清浓度测定，不断是甲状腺功怠旨紊乱的主要检测工程。由于前述甲状腺激素高血浆蛋白结合特点，血清甲状腺激素测定包括总T3〔totalT3，TT3)、总T4(totalT4，TT4)、游离T3(freeT3，FT3〕和游离T4(freeT4，FT4)。(三)血清甲状腺素结合球蛋白测定血清甲状腺素结合球蛋白(TBG)为肝细胞合成的一种a-球蛋白，由395个氨基酸残基和4茶天冬酰胺联接的寡糖链构成，分子量约54kD。其基因定位于X染色体长臂，含5个外显子。TBG为血液中甲状腺激素的主要结合蛋白，约70％的T4和T3与其结合。TBG浓度改动对TT4、TT3的影响非常显著，所以用免疫法测定其浓度，对TT4、TT3检测结果，尤其是与临床表现不相符合时的解释有重要意义。血清TBG升高见于孕妇、遗传性高TBG症、病毒性肝炎、急性间歇性卟啉病、运用雌激素或含雌激素的避孕药、奋乃静等药物者。而运用雄激素等同化激素、糖皮质激素、苯妥因钠等药物，以及库欣综合征、肾病综合征、严重营养不良、肝功能衰竭及应激等均可致TBG降低。因TBG基因某些位点缺失、错位导致的遗传性TBG缺乏症者，血清TBG极度减少，甚至可完全缺乏。(四)甲状腺功能动态实验1．TRH兴奋实验TRH可迅速刺激腺垂体合成和释放储存的TSH，因此分别测定静脉注射200—400pg(儿童按4～7ug／kg体重)TRH前及注射后0．5h(必要时可加测1h及1．5h)的血清TSH程度，可了解垂体TSH合成及贮备才干。2.131I摄取实验及T3抑制实验利用甲状腺自动摄取浓集碘的功能，给受试者一定剂量131I后，定时延续察看甲状腺区的放射性强度。以甲状腺摄取碘的速度(峰时间)和量(摄取率)，间接反映其合成分泌甲状腺激素的功能。但该法粗糙，影响要素多，特异性低，已少用。(五)本身抗体检测