第十六章肝功能不全

第十六章肝功能不全2

一、肝脏疾病的常见病因和机制

（一）生物性因素

尤以病毒最常见（如病毒性肝炎）

寄生虫（血吸虫、阿米巴）、钩端螺旋体、细菌等。病毒通过T细胞介导的细胞免疫反应损伤肝细胞，第一节概述3

一、肝脏疾病的常见病因和机制

（二）理化性因素

化学药品中毒如四氯化碳、氯仿、磷、砷剂等

药物，如氯丙嗪、对氨柳酸、异菸肼、某些碘胺药酒精可引起脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化直接或间接经代谢后的毒物对肝脏的损伤第一节概述4

一、肝脏疾病的常见病因和机制

（三）遗传性因素

肝豆状核变性：不能合成铜蓝蛋白，铜代谢发生障碍

肝细胞内缺少1-磷酸葡萄糖半乳糖尿苷酸转移酶，

1-磷酸半乳糖不能转变为1-磷酸葡萄糖而发生蓄积，

损害肝细胞，引起肝硬化。

第一节概述5

一、肝脏疾病的常见病因和机制

（四）免疫性因素乙肝病毒引起的体液免疫和细胞免疫都能损害肝细胞

HBsAg、HBcAg、HBeAg等能结合到肝C表面，

原发性胆汁性肝硬化，病人血内有多种抗体：抗小胆管

抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗核抗体等第一节概述6

一、肝脏疾病的常见病因和机制

（五）营养性因素

营养不足缺乏胆硷、甲硫氨酸：脂肪的运输须先转变

为磷脂(卵磷脂),而胆硷是卵磷脂的必需组成部分，

甲硫氨酸供给合成胆硷的甲基。两者缺乏时可导致

脂肪从肝中移除受阻，可以引起肝脂肪性变。第一节概述7

二、肝脏细胞与肝功能不全

（一）肝细胞损害与肝功能障碍

1.代谢障碍：肝功能不全时，代谢的变化是多方面的，包括蛋白质、脂质、糖、维生素等。而且能反映在血液

内血浆蛋白、胆固醇和血糖含量的变化。

第一节概述8

二、肝脏细胞与肝功能不全

（一）肝细胞损害与肝功能障碍

1.代谢障碍：（1）蛋白质代谢的变化:

血浆白蛋白减少

—产生腹水或全身性水肿凝血因子生成减少—出血倾向

γ球蛋白及β-球蛋白增多—胆汁淤滞

第一节概述9

二、肝脏细胞与肝功能不全

（一）肝细胞损害与肝功能障碍

1.代谢障碍：（2）血清酶的改变的变化:

谷丙转氨酶、磷酸已糖异构酶增高，余正常—肝C受损

γ谷氨酶转肽酶、碱性磷酸酶增高，余正常—胆道梗阻

GPT正常或轻度升高，其余和酶显著升高

—肝癌第一节概述10

二、肝脏细胞与肝功能不全

（一）肝细胞损害与肝功能障碍

1.代谢障碍：（3）血浆胆固醇的变化:

总胆固醇可增高，胆固醇脂在胆固醇的百分比降低

（4）血糖的变化

低血糖性昏迷常见于急性坏死、肝硬化及肝癌的晚期

第一节概述11

二、肝脏细胞与肝功能不全

（一）肝细胞损害与肝功能障碍

2.生物转化功能的变化

：（1）解毒功能降低

:肝脏的解毒功能有氧化、还原、结合、水解、脱氨等方式

（2）对激素的灭能作用降低

如雌激素、抗利尿激素、醛固酮等

—月经失调、水肿等

第一节概述12

二、肝脏细胞与肝功能不全

（一）肝细胞损害与肝功能障碍

3.胆汁分泌和排泄障碍

高胆红素血症和黄疸对胆经素的摄取、运载、酯化和排泄障碍

第一节概述13第一节概述二、肝脏细胞与肝功能不全

（二）肝kupffer细胞与肠源性内毒素血症

1.kupffer细胞的激活（1）产生活性氧

（2）产生细胞因子：TNF、IL-1、IL-6、IL-10

（3）释放组织因子

2.内毒素入血增多及kupffer细胞对内毒素清除减少

14第一节概述二、肝脏细胞与肝功能不全

（二）肝星形细胞与肝纤维化

1.星形细胞表达平滑肌肌动蛋白及I型胶原

2.星形细胞向肌成纤维细胞转化

3.基质金属蛋白酶表达降低，金属蛋白酶组织抑制物表达增强，促进了纤维化。

4.星形细胞失去脂肪滴

15第一节概述第一节概述二、肝脏细胞与肝功能不全

（三）肝窦内皮细胞与肝功能障碍

（1）介导Kupffer细胞与内皮细胞粘附（2）介导肿瘤细胞与内皮细胞粘附（3）介导肝细胞缺血、缺氧（四）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍16第二节肝性脑病

一、概念、分类与分期

概念：继发于严重肝病的神经精神综合症。

分类：内源性肝性脑病

继发于暴发性肝炎、急性肝坏死及药物性肝炎

外源性肝性脑病

继发于门脉性、血吸虫性、酒精性肝硬化

17

一、概念、分类与分期

分期：

一期：前驱期如欣快、睡眠节律的变化及轻扑翼震颤二期：昏迷前行为异常、嗜睡、定向障碍及精神错乱、

扑翼震颤三期：昏睡期精神错乱、昏睡四期：昏迷期神志不清第二节肝性脑病18

二、肝性脑病的发病机制

（一）氨中毒学说

正常人血氨浓度低于100微克％，80－90％的肝性脑病的病人，有血氨升高，有的增高到正常人的2－3倍以上（200－500微克％），而且有时还可看到血氨增高与神经精神症状严重程度相平行。

第二节肝性脑病19

二、肝性脑病的发病机制

（一）氨中毒学说

1）血氨增高的原因

尿素合成减少，氨清除不足

供给鸟氨酸循环的ATP不足或相关酶活性低

氨的产生过多

肠道的细胞释放的AA氧化酶及尿素酶作用

肌肉躁动使之AA氧化酶及肾脏产分子氨入血增多第二节肝性脑病20proteinNH3NH3ureaNormalmetabolismproteinNH3NH3ureaNormalmetabolism21Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation门-体分流NH3↑↑22鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素

门--体分流

氨绕过肝脏血氨清除减少（reductioninabsorptionofammonia)

23

2）氨对脑组织的毒性作用

1.干扰脑能量代谢(disturbingenergymetabolism)NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP

（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP（3）ATP消耗过多。（1）进入三羧酸循环的

-酮戊二酸，ATP24草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸

谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.干扰脑内神经递质—神经介质成分改变253.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing

membraneiontransport)①有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。②氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。26

二、肝性脑病的发病机制

（二）假性神经递质学说

内容：肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起细胞功能紊乱，最后导致昏迷。第二节肝性脑病27

二、肝性脑病的发病机制

（二）假性神经递质学说

1.网状结构与意识

意识的维持是脑干-间脑-大脑皮层之间功能相互联系的结果，其中脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的作用。上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于醒觉状态。第二节肝性脑病28

二、肝性脑病的发病机制

（二）假性神经递质学说

2.假性神经递质falseneurotransmitter与肝昏迷

假性神经递质——苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构相似，但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾上腺素，故称之为FNT。

第二节肝性脑病29HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamine30gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO31TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭Shunting门-体分流Octopaminephenylethanolamine

羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶32正常：酪氨酸酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶

DA羟化酶

NA

㈠

㈩

苯丙氨酸脱羧酶苯乙胺β-羟化酶苯乙醇胺

酪胺β-羟化酶羟苯乙醇胺脱羧酶33FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统昏迷纹状体朴翼样震颤34

二、肝性脑病的发病机制

（三）血浆氨基酸失衡学说

肝脏受损害时，许多氨基酸的含量有变化，其中主要有芳香族氨基酸（AAA）（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多，支链氨基酸（BCAA）（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）减少。BCAA/AAA由正常的3~3.5下降至0.6~1.2

。第二节肝性脑病35

二、肝性脑病的发病机制（三）血浆氨基酸失衡学说

（胰岛素↑/胰高血糖素↑↑）↓

胰高血糖素使组织蛋白分解产生大量的芳香族氨基酸

胰岛素促进组织及肌肉摄取利用支链氨基酸

AAA与BCAA竞争入脑，AAA(-)羟化酶(+)脱羧酶苯丙氨酸及酪氨酸先脱羧后羟化苯乙醇胺和羟苯乙醇胺

网状上行激活系统障碍→昏迷

纹状体障碍→扑翼震颤第二节肝性脑病36苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa37

二、肝性脑病的发病机制

（四）GABA学说

GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。正常情况下，储存于突触前神经元细胞质囊泡内，突触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触后神经元GABA-R结合，使突触后膜对Cl-的通透性增大，Cl-内流增加，神经元呈超极化状态，造成CNS功能抑制。第二节肝性脑病38

二、肝性脑病的发病机制

（四）GABA学说

GABA是最主要的抑制性神经介质。

肝功能衰竭时，GABA↑的机制：1.GABA在血液及脑中的增加肠道来源GABA在肝内清除

BBB对GABA的通透性↑→GABA在脑中↑2.脑突触后膜GABA受体↑

39Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意图突触后超极化阻滞突触前去极化阻滞40

（五）综合学说血氨增高胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑GABA转氨酶活性↓促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常递质↓脑内GABA↑+谷氨酸41

三、肝性脑病的影响因素

1.氮的负荷增加

上消化道出血，过量饮食蛋白、输血等外源性负荷；低钾性或呼吸性碱中毒、便秘、感染等内源性负荷；

2.血脑屏障通透性增强

TNF-α

及IL-6引起血脑屏障通透性增强

饮酒、高碳酸血症及脂肪酸引起血脑屏障通透性增强

3.脑敏感性增高

止痛、镇静、麻醉及氯化胺；感染、缺氧电解质紊乱第二节肝性脑病42

四、肝性脑病防治的病理生理基础

（一）防治诱因

1.减少氮负荷：控制蛋白摄入（蛋）

2.防止上消化道出血：避免粗糙食物（粗）

3.防止肠道毒物入血：避免便秘（硬）

4.防止昏迷的诱因：利尿、放腹水、低血钾（水）

5.防止脑敏感性高：止痛、镇静、麻醉、氯化胺（药）第二节肝性脑病43

四、肝性脑病防治的病理生理基础

（二）降低血氨

1.口服乳果糖：降低肠道pH，减少氨的吸收

2.谷氨酸及精氨酸：降低血氨

3.纠正水、电解质紊乱：特别是碱中毒

4.口服新霉素：抑制肠道细胞，减少产氨第二节肝性脑病44

四、肝性脑病防治的病理生理基础

（三）其它治疗措施

1.氨基酸混合液：恢复氨基酸的平衡

2.左旋多巴：恢复正常神经递质

3.保护脑细胞及防止脑水肿

（四）肝移植第二节肝性脑病45

肝肾综合症（hepatorenalsyndrome)是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭，又称肝性功能肾衰竭。急性重症肝炎也可引起急性肾小管坏死，也属肝肾综合症。

第三节肝肾综合症46

一.病因和分类病因：各种肝硬化、重症病毒性肝炎、暴发性肝衰竭

肝癌、妊娠性急性脂肪肝。分类：多为功能性肾功能衰竭，少为器质性肾功能衰竭

第三节肝肾综合症47

二.肝肾综合症的发病机制

1.肾交感神经张力增高

（1）肝硬化大量腹水形成，有效循环血量减少

（2）门脉高压致有效循环血量减少，交感-肾上腺髓质兴奋，儿茶酚胺增多，肾动脉收缩第三节肝肾综合症48

二.肝肾综合症的发病机制

2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活

（1）肾血量减少使肾素释放增加

（2）肝功能衰竭使肾素灭活减少，Ag-II使肾血管收缩

3.激肽系统活动异常：激肽释放减少第三节肝肾综合症49

二.肝肾综合症的发病机制

4.前列腺素、白三烯的作用

（1）PGs减少而TXA2增多

（2）LTs生成增多，肾血管收缩占优势

5.内皮素-1：主要是ET-1生成增多第三节肝肾综合症50

二.肝肾综合症的发病机制

6.内毒素血症：机制不清

7.假性神经递质的作用：血流的重分布致肾血流减少第三节肝肾综合症51

三.肝肾综合症的防治

1.预防⑴采取一切可行措施改善肝功能，预防和治疗肝功能衰竭。⑵积极防治细菌感染。⑶适当静脉滴注清蛋白、利尿剂和血管扩张剂，注意每天尿量在2000ml以上。⑷避免应用对肾功能有损害的药物。第三节肝肾综合症52

三.肝肾综合症的防治

2.治疗⑴合理应用抗菌素控制感染，降低和消除内毒素血症。⑵适当用利尿剂血管扩张剂，纠正低蛋白，改善肾血流量。⑶充分休息睡眠，大便通畅，保持每天尿量在2000ml以上。⑷可酌情应用人工肝、血液透析或腹膜透析。⑸有条件者，可于发生肾功能衰竭前进行同种异体肝移植。第三节肝肾综合症53

一.肝脏疾病的常见病因和机制

病因：病毒（免疫损伤）、理化（代谢后加重损伤）、

免疫、营养及遗传

表现：腹水、出血、黄疸、肝纤维化、脂肪肝机制：白蛋白少、凝血因子少、β球蛋白增高胆汁阻塞

星形细胞与肝纤维化，贮脂细胞与脂肪肝谷丙转氨酶（GPT）高，余正常—肝C受损

γ谷氨酶转肽酶、AKT高，余正常—胆道梗阻

GPT正常或轻度升高，其余和酶显著升高

—肝癌

小结54

二.肝性脑病

概念：继发于严重肝病的神经精神综合症。分类：内源性肝性脑病:继发于肝炎、急性肝坏死

外源性肝性脑病:继发于肝硬化

临床分期：

前驱期欣快、睡眠节律的变化及轻扑翼震颤 昏迷前期行为异常、嗜睡、定向障碍及扑翼震颤 昏睡期精神错乱、昏睡 昏迷期神志不清小结55

二.肝性脑病的发病机制

（一）氨中毒学说氨生成增加：肠道两酶（氨基酸氧化酶及尿素酶作用）氨清除减少：尿素合成减少（ATP不足及门体分流）高血氨对机体的损伤机制三干扰：干扰能量代谢、干扰神经递质、干扰神经细胞膜

小结56

二.肝性脑病的发病机制（二、三）氨基酸代谢失衡与假性神经递质学说氨基酸失衡的关键：胰高血糖素及胰岛素均增高氨基酸失衡的结果：芳香AA增多及支链AA减少，两者竞争入脑，入脑的芳香AA脱羧酶活性高、羟化酶活性低

先脱羧后羟化生成假性递质：苯乙醇胺、羟苯乙醇胺网状结构上行激动障碍致昏迷，纹状体障碍致震颤

小结57

三.肝性脑病的影响因素及防治