医疗临床肿瘤内照射治疗

医疗临床：肿瘤内照射治疗1编辑ppt1905年：居里夫人、第一次、疾病的治疗。1906年：德国、“魔弹〞。1958年：甲胺蹀呤，开始免疫导向治疗。1960年：开始了核素导向治疗。1975年：杂交瘤〔hybridoma〕技术。1978年：黑色素瘤杂交瘤生产单克隆抗体。1982年：用131I--抗CEA抗体治疗原发肝癌。2编辑ppt放射免疫治疗〔RIT)尽管开展了20多年，由于许多因素制约未到达预期的效果，临床使用一直很有限。近年来由于其技术的进步：临床放射免疫治疗在造血系统肿瘤特别是非何杰金氏淋巴瘤上的突破新抗体不断出现新技术如：预靶向技术等基于上述原因，放射免疫治疗重新成为肿瘤治疗研究的热点。3编辑ppt决定RIT成败的关键放射免疫治疗的根底是抗体、核素、靶〔肿瘤或宿主〕。三者相互依存，相互制约，决定肿瘤最终的转归。肿瘤的放射治疗反响由肿瘤部位的累积辐射剂量、剂量率和辐射敏感性决定。肿瘤对抗体的摄取主宰着放射免疫治疗的成败。4编辑ppt抗体的主要作用导向与载体抗体自身的细胞毒作用。补体依赖性细胞毒活性〔CDC〕。抗体依赖性细胞介导的细胞毒活性〔ADCC〕。抗体与肿瘤细胞结合封闭肿瘤抗原，阻断抗原的生物学活性。抗体与肿瘤细胞膜抗原结合，具有防止转移的作用。抗体与肿瘤细胞结合后抗体的Fc段与抗原提呈细胞结合，具有浓聚抗原和T细胞活化作用，促进肿瘤免疫。抗独特性体〔Id〕具有模拟肿瘤细胞抗原作用。抗体与肿瘤细胞抗原结合，产生肿瘤细胞杀伤因子。5编辑ppt抗体的选择抗体的剂量抗体的循环半衰期抗体的亲和力新型抗体

6编辑ppt核素的性质及选择辐射特性如：传能线密度。受靶向肿瘤的位置、大小、形状、生理特性和放射敏感性的影响。核素的物理性质：半衰期；γ射线的能量及丰度；每一个被吸收的放射性核素的光子产额；核素与子体的关系；穿透性与非穿透性组分比；何种放射性粒子(α,β，Icandaugerelectron)。样品的PH值；抗体的免疫学纯度和它的放化纯度。7编辑ppt化学特性：核素与蛋白质结合键的稳定性；抗体的特异性和亲合力；每抗体分子标记的放射性抗体的数量；免疫活性的保存；其他的非放射性载体(如金属离子的污染)；核素的性质及选择8编辑ppt核素的性质及选择生物学特性：生物学分布及生物半减期；给药途径及初始放射剂量；治疗剂的吸收；血浆及全身的去除；肿瘤的大小；瘤细胞的增殖性血管和细胞膜的通透性；炎症的存在；瘤组织/非瘤组织的放射性药物摄取比〔T/NT〕的时间依赖比；剂量到肿瘤全身其他敏感组织的比。免费健康咨询，医疗网站9编辑ppt抗体与核素的连接适宜的标记技术应该满足：标记产额高；产品的体内、体外稳定性；抗体的生物活性丧失少；特异性强；标记方法简单易行。核素与抗体的连接主要有两类：碘的标记放射性金属的标记。10编辑ppt标记化合物的质量控制

物理性状PH值和离子强度放射性核素纯度放射化学纯度化学纯度放射性活度灭菌度热源毒理反响11编辑ppt思考为什么说放射性核素导向治疗的效果和网状内皮系统的功能状态有极大的关系？12编辑ppt宿主对RIT的影响抗体特异性和肿瘤抗原抗体缺乏肿瘤特异性

抗原的异质性

抗原调变游离抗原封锁13编辑ppt宿主对RIT的影响宿主的免疫原性

网状内皮系统的饱和14编辑ppt宿主对RIT的影响生理功能对抗体导向性的影响生理稀释作用

生理屏障作用

血管功能核素与抗体的连接15编辑ppt增加肿瘤治疗效应增加抗体与抗原结合的数量小剂量外照射中和与去除循环中的Mcab加速标记抗体在肿瘤中的定位16编辑ppt增加肿瘤治疗效应增加抗体与抗原结合的数量给药途径目的是让引入的放射性核素一抗体在同靶组织相遇前，尽量减少中间障碍和距离。根据肿瘤的具体情况恰中选用给药途径很重要。①肿瘤在血流之中的选用静脉给药，例如白血病。②实体肿瘤以动脉导管介入。③体腔瘤细胞及其并发症为主，选用体腔给药。④淋巴收集区病灶皮下给药。采用McAb合剂防止使用单一McAbMcAb具有高度特异性和专一性。采用McAb合剂就把这两个“极端〞统一起来了。从而更显出McAb特异性和专一性的优点，增加了在临床上的实用价值。17编辑ppt增加肿瘤局部血流及血管通透性对大肿瘤先用700-900Gy外照射，可以使肿瘤充血，血流速度加快，肿瘤血管的通透性增加，再给McAb，就可增加肿瘤浓聚放射性核素抗体的量。适当应用正常收缩小动脉毛细血管的药物，血管通透性与血流速度和血管扩张有较密切关系。局部加热肿瘤组织，增加肿瘤组织浓聚放射性核素抗体的数量。因为这些方法均使肿瘤组织处于相对血管扩张、通透性增加的状态，效果是肯定的。医学百事通，免费健康咨询12320bst18编辑ppt中和与去除循环中的Mcab在许多情况下，每100g肿瘤组织浓聚的量也只占注入量的1%。标记抗体大都分布在血液循环中，最终由正常组织非特异摄取和浓聚，随代谢过程逐步排出体外。如何解决肿瘤以外大量的标记抗体，目前提出：“夹心技术〞。另一种方法是使用基因工程技术，获得双功能双特异性抗体。19编辑ppt加速标记抗体在肿瘤中的定位加快标记抗体在肿瘤中的定位同时要提高治疗的有效时间。核素的物理半衰期1-3倍于单克隆生物半衰期为最正确。增加肿瘤细胞外表的抗原表达，提供更佳的结合位点，可以增加肿瘤对放射性标记抗体的吸收。如用INFr可以增加肿瘤细胞的抗原表达。肿瘤部位的增温，外照射，血管活性剂等方法可影响肿瘤细胞对放射性的摄取量或放射敏感性。20编辑ppt减少放射免疫治疗的副作用加速放射性的去除，保护正常组织在减少正常组织毒性的同时，可增加剂量，故可改善疗效/副作用比。许多研究者在RIT时运用了放射增敏剂，例如有的实验室使用SR4233用于对白血病的放射免疫治疗取得较满意效果。21编辑ppt放射免疫治疗新思路总的原那么：在放射分子生物学的指导下，根据肿瘤的生物学行为(如：细胞周期的放射敏感性)选择适宜的核素、抗体、最正确靶位及治疗方案。放射生物学研究的进展〔基因水平〕，肿瘤细胞受照射后可引起〔1〕细胞周期停止；〔2〕发生分裂死亡或增殖死亡；〔3〕细胞凋亡。细胞周期停止和凋亡取决于对DNA最初损伤的识别以及该信息传导的通道。22编辑ppt放射免疫治疗新思路DNA损伤以及其转归是受基因调控的，决定细胞的反响是G1阻滞或是凋亡。许多基因参与凋亡的调控，如p53，E1A,Apo-1/Fas,bcl-2H-ras,E1B等基因都参与诱导或抑制凋亡同样许多调节剂可以改变辐射诱导的肿瘤细胞的凋亡。这些调节剂主要是：〔1〕钙离子的螯合剂，〔2〕及蛋白质合成抑制剂，〔3〕基因转录的抑制剂，〔4〕信号传导的抑制剂，〔5〕氨基酸代谢抑制剂，〔6〕其他。通过它们的不同调节方式，到达治疗肿瘤又保护正常组织的目的。23编辑ppt放射免疫治疗新思路在研究肿瘤细胞凋亡时发现肿瘤中存在不同的细胞克隆〔群体〕，对照射后发生凋亡反响的能力有很大的差异，即肿瘤凋亡的异质性。在不同的放疗方案有时存在凋亡敏感群体的再现，它与辐射剂量，照射间隔密切相关。因此，制定治疗方案时需要考虑剂量的时间、空间分配，以取得最正确治疗效应。24编辑ppt放射免疫治疗新思路近百年的放射治疗历史说明：一味追求大剂量的肿瘤杀灭效应而无视小剂量低剂量率辐射的刺激效应和免疫增强效应是不正确的。放射生物学的研究以及流行病学调查证实：小剂量低剂量率辐射可以引起机体的免疫增强，如：IL、NK、LAK、细胞毒T细胞等免疫功能激活，并使肿瘤细胞发生超敏反响。依据这一理论，提出了“刺激疗法〞新概念。选择尽可能小的剂量以利于保护正常组织。25编辑ppt放射免疫治疗新思路由于RIT对于较大体积的肿瘤治疗效果有限，目光转向小体积实体瘤和实体瘤的转移灶的治疗。化疗中转移的发生转移局部原因是由于一个或多个耐药的肿瘤细胞克隆形成，但是放射免疫治疗时耐药的肿瘤细胞克隆对射线不存在耐照射抵抗。放射免疫治疗失败与耐药的肿瘤细胞克隆无关、而是与沉积在肿瘤部位放射剂量不充分有关。26编辑ppt放射免疫治疗新思路选择尽可能小的剂量小体积病灶〔微小实体瘤及转移灶〕剂量的时间分配剂量的空间分配引入小剂量分次放射免疫治疗〔mRIT)概念27编辑ppt小剂量分次放射免疫治疗术后小残留灶和微、小转移灶为目标靶，mRIT的小剂量率内照射抑制肿瘤机理〔国内外尚未有系统研究〕。①mRIT治疗肿瘤微小转移灶的作用机理，对机体免疫系统、综合治疗等的影响；②mRIT治疗肿瘤微小转移灶的介入时机与方法，即mRIT的时效关系、量效关系及其调控方法；28编辑ppt小剂量分次放射免疫治疗试验研究说明，分次放射免疫治疗〔mRIT〕具有：1、克服肿瘤抗原表达的异质性以及放射性分布的不均一性；2、提供针对不同患者的个体化的放射性药物与放射剂量；3、降低放射性药物的毒性；4、增加机体的最大耐受剂量；5、提高肿瘤部位的剂量浓度，提高瘤/非瘤比值；6、延长放射性药物与肿瘤作用时间；7、小剂量率辐射不会降低机体的免疫能力，相反却可以激活并上调机体免疫系统机能，防止了大剂量的放疗、化疗对肿瘤患者免疫机制的抑制。29编辑ppt放射性药物体内分布、去除总剂量不变，分次给药方式能明显增加肿瘤的辐射剂量。30编辑ppt不同方式RIT对细胞周期的影响

31编辑pptRIT对细胞周期端粒酶的影响32编辑ppt反剂量效应33编辑ppt肿瘤细胞对低剂量辐射响应34编辑pptmRIT抑瘤机理肿瘤细胞在持续低剂量率辐射下，mRIT的小剂量率辐射致早期细胞坏死或凋亡作用并不明显，却具有明确的延迟或远期肿瘤杀伤效应；辐射照射后的肿瘤细胞中出现类似老化的细胞周期和形态学改变〔死亡M1相〕，小剂量率持续照射与一次大剂量率照射相比诱发肿瘤细胞老化的作用更明显；持续小剂量电离辐射可以有效抑制端粒、端粒酶活性〔死亡M2相〕；小剂量率辐射有很好的抑瘤作用，且存在明显的“反剂量率效应〞；屡次小剂量RIT不仅可以上调机体的免疫应答，还将诱发肿瘤细胞老化〔死亡M1相〕直至坏死，实现消灭肿瘤。35编辑pptmRIT抑瘤机理36编辑ppt临床放射靶向治疗〔经典〕131I甲状腺癌转移灶的治疗131I-MIBG嗜铬细胞瘤的治疗131I-chTNT〔唯美生〕肿瘤靶向治疗89Srcl2、137Se-EDTMP肿瘤骨转移的治疗37编辑ppt131I甲状腺癌转移灶的治疗38编辑ppt131I-MIBG嗜铬细胞瘤的治疗39编辑ppt131I-chTNT肿瘤靶向治疗40编辑ppt临床放射免疫治疗〔进展〕2002年2月,90Y-ibritumomabtiuxetan(商品名Zevalin)被美国FDA批准上市,这是第一个上市的用于肿瘤放疗的放射性单抗。2003年6月,另一个用于治疗B-CellNHL的抗CD20单抗131I-tos2itumomab(商品名为Bexxar)也被批准上市。41编辑ppt131