药理学解热镇痛药

医药史上三大经典药物1解热镇痛药解热镇痛抗炎药Antipyretic-Analgesic

&Anti-inflammatoryDrugs2一类具有解热镇痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药〔non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs〕。3编辑pptSteroid甾体Non-steroidalanti-inflammatorydrugs

(NSAIDs)Steroidalanti-inflammatorydrugs:

glucocorticoids(GCs)4开展简史1860年用化学方法合成了水杨酸〔salicylicacid〕。1899年Bayer药厂合成aspirin，开创了NSAIDs开展的先河。20世纪50年代合成了吡唑酮类。20世纪60年代合成了吲哚乙酸类。20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等。5编辑ppt根本作用机制抑制体内前列腺素〔prostaglandin，PG〕的生物合成。

6编辑ppt前列腺素〔prostaglandin，PG〕为一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PG参与炎症反响，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。PGE2PGF2a7编辑pptCyclooxygenase(COX)环氧酶89表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加

保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症

调节血小板聚集（TXA2）

调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、

PGE）抑制剂

选择性

非选择性阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布10NSAIDs对COX-2与COX-1的IC50(μg)及其比值药物

COX-1

COX-2COX-2/

COX-1吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277173吲哚美辛0.0281.6860

布洛芬4.872.815.2尼美舒利<100.07<0.007双氯芬酸1.571.10.7萘普生9.55.60.611NSAIDs的分类

依椐NSAIDs对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同，有：

(1)非特异性COX抑制剂：指对COX-1和COX-2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的NSAIDs。

(2)特异性COX-2抑制剂：只对COX-2起抑制作用的制剂。如Celecoxib等。

12编辑pptEffects&MechanismsofNSAIDs解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温那么没有影响。镇痛作用：中等强度的镇痛作用，无成瘾性。主要作用部位是外周。抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的病症有肯定的疗效。13一、解热作用AntipyreticEffect：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温那么没有影响。

Decreasehyperpyrexiatemperaturetonormallevel,noeffectonnormalbodytemperatureMechanism:Inhibitpyrogen–inducedproductionofprostaglandinsinthehypothalamus.chlorpromazinecanchangebodytemperaturewiththechangeofconditiontemperature,becauseitcandamagetemperatureregulationcenter.14编辑ppt感染原和细菌内毒素等外源性致热源

机体内热原〔细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等〕中枢PG的合成增加解热镇痛药体温调节中枢

体温升高〔发热〕〔—〕15编辑ppt二、镇痛作用analgesicEffect：中等强度的镇痛作用，无成瘾性。主要作用部位是在外周。Mechanism:Inhibitthesynthesisofprostaglandinsandalleviateanalgesicaction.Theactionsiteismainlyinperiphery.16编辑ppt组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽PG解热镇痛药〔PGE1、PGE2、PGF2α〕

致痛感觉神经末梢

致痛痛觉增敏致痛〔—〕17编辑ppt镇痛作用特点

适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛。Theanalgesicintensity:lowerthanthatofnarcoticanalgesic,suchaspethidine,opium.

无效：创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛。无欣快现象，无呼吸抑制作用。长期使用一般不产生耐受性和依赖性。18编辑ppt三、抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的病症有肯定的疗效。Mechanism:inhibitthesynthesisofPGsinlocal.

19编辑ppt

解热镇痛药协同作用〔—〕组织胺、缓激肽、5-HT等释PG合成增非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏

炎症〔红斑、水肿、疼痛〕20编辑ppt解热镇痛抗炎药四、丙酸类五、选择性COX-2抑制剂六、其他类一、水杨酸类二、苯胺类三、吲哚衍生物及类似物21

主要有：水杨酸钠、乙酰水杨酸钠等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。22编辑ppt阿司匹林〔aspirin〕又名乙酰水杨酸〔acetylsalicylicacid〕体内过程：1.口服吸收迅速。弱有机酸。2.吸收后被水解为乙酸和水杨酸。3.肝脏代谢：小剂量—按一级动力学消除。大剂量—按零级动力学消除。4.以代谢产物的形式从肾脏排出。23编辑ppt药理作用1.解热、镇痛、抗炎抗风湿2.抑制血小板聚集InhibitionofPlateletAggregation。阿司匹林小剂量〔人：50-100mg/天〕抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少。AspirininhibitsCOX-1,decreasestheformationofThromboxaneA2(TXA2),inhibitsplateletaggregationanditsadhesion,socaninhibitthrombosis.

24编辑ppt

血小板膜磷脂

环氧化酶磷脂酶A2花生四烯酸环内过氧化物〔PGG2、PGH2〕

血小板聚集

血小板释放ADPTXA2阿司匹林〔—〕25编辑ppt[临床应用]1．解热镇痛常用剂量〔0.5g〕具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方用于头痛headache,、牙痛toothache、肌肉痛myalgia、神经痛neuralgia、关节痛arthralgia、痛经dysmenorrhea及感冒发热等。26编辑ppt2.抗风湿大剂量〔3-5g〕有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。27编辑ppt2．抗血栓形成小剂量〔50~100mg〕阿司匹林可用于防止血栓形成。Smalldailydoseofaspirin(50-100mg/d)，forpreventionofthromboembolism,strokeandcardiacinfarction.Stroke中风，是对急性脑血管疾病〔脑血栓、脑堵塞、脑出血〕的统称，具有发病急，病情危重，后遗症严重，致残率高合并症多的特点。28编辑ppt3．其他

最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。29编辑ppt不良反响胃肠道反响Gastrointestinaltractreactions水杨酸反响Salicylism凝血障碍Coagulationdisorders过敏反响Allergicreaction瑞氏综合征Reye’ssyndrome30编辑ppt不良反响一、胃肠道反响Gastrointestinaltractreaction:1、直接刺激：恶心nausea，呕吐vomiting，上腹不适abdominalupset。2、长期使用：胃黏膜损伤〔糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血〕。highdosemaydeterioratepepticulcer,gastricbleeding.Pepticulcerisacontraindicationofaspirin.

31编辑pptNormally,prostacyclin(PGI2)inhibitsgastricacidsection,whereasPGE2andPGF2astimulatesynthesisofprotectivemucusinboththestomachandsmallintestine.32编辑ppt二、水杨酸反响.Salicylism:Overdosage(>5g/d)leadstonausea,vomiting,tinnitus,deafness.阿司匹林剂量过大〔5g/日〕或敏感者可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退，严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、惊厥。剂量过大导致。中毒反响。停药；碱化尿液，加速排出。33编辑ppt

三、凝血障碍

Coagulationdisorders:出血倾向多见。有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；产前等不宜。Aspirinprolongsbleedingtime.Contraindicationinpatientswithbleedingdiseases.Aspirinshouldbeavoidinpatientsreceivinganticoagulantssuchascoumarin香豆素andheparinInhibitingplateletProstaglandinsynthesesandTXA2production.34编辑ppt四、过敏反响Allergicreaction:Rash皮疹,“aspirinasthma阿司匹林哮喘〞SinceblockadethesynthesisofPG,leukotrieneandotherlipoxygenasemetabolitesfromarachidonicacidareincreased.Theyareendogenousbronchialsmoothmuscleconstrictorsandmayresultinbronchospasmandasthma.Adrenalineisineffectiveto“aspirinasthma〞.禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者。35编辑ppt五、瑞氏综合征(Reye’ssyndrome)1、少见，但后果严重

2、儿童，青年伴病毒性感染和发热encephalopathy,liverinjuryinadolescentsandchildrenrecoveringfromfebrileviralinfections

3、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者36编辑ppt

药物相互作用

1、血浆蛋白结合的置换--香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素。

2、甲氨蝶呤、呋塞米。

3、氨茶碱、碳酸氢钠等碱性药物。

4、布洛芬。37编辑ppt解热镇痛抗炎药四、丙酸类五、选择性COX-2抑制剂六、其他类一、水杨酸类二、苯胺类三、吲哚衍生物及类似物38编辑ppt

又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。对乙酰氨基酚〔acetaminophen〕39编辑ppt对乙酰氨基酚，扑热息痛

Acetaminophen(paracetamol)☆为非那西丁的 活性代谢物

☆口服容易吸收NHCOCH3OC2H5NHCOCH3OH4041☆治疗量下，不良反响小。偶见皮肤粘膜过敏反响。

☆以下情况可造成肝坏死、肾损害：

过量服用；

长期大剂量服用；

肝脏疾病患者服用。AcetaminophenAdverseeffects成人24小时内服用的剂量不应超过2克；不要空腹大剂量服用；不要在几天内大剂量服用；服用的同时不要饮酒；肝脏疾病患者慎用；婴儿使用时应严格遵守剂量。中毒治疗：甲巯氨酸、乙酰半胱氨酸42☆解热、镇痛作用较强，各种慢性钝痛及感冒发热。小儿退热首选。

☆抗炎抗风湿作用弱。

☆阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林哮喘的替代治疗。Acetaminophen

43解热镇痛抗炎药四、丙酸类五、选择性COX-2抑制剂六、其他类一、水杨酸类二、苯胺类三、吲哚衍生物及类似物44【药理作用】

为最强的PG合成酶抑制药之一。

解热、镇痛、抗炎作用均强。不良反响严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。

【临床应用】

仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。

急性风湿性及类风湿性关节炎。

关节强直性脊柱炎。

癌性发热。

【不良反响】

胃肠道反响,中枢神经系统病症,可引起肝损害,抑制造血系统,过敏反响.吲哚美辛，消炎痛，Indomethacin45解热镇痛抗炎药四、丙酸类五、选择性COX-2抑制剂六、其他类一、水杨酸类二、苯胺类三、吲哚衍生物及类似物46解热、镇痛、抗炎作用均较强，用于风湿性及类风湿性关节炎、解热镇痛。

胃肠道反响小，易于耐受。

最常见的不良反响为恶心，呕吐；其次是腹泻、便秘、上腹部痛。偶见有头晕、头昏、头痛和斑丘疹性红斑或麻疹性皮炎及全身瘙痒。布洛芬，Brufen，ibuprofen47解热镇痛抗炎药四、丙酸类五、选择性COX-2抑制剂六、其他类一、水杨酸类二、苯胺类三、吲哚衍生物及类似物48保泰松，Phenylbutazone【作用及应用】

☆血浆蛋白结合率达98％。

☆为肝药酶诱导剂。

☆抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。

☆用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎。【不良反响】

☆多且严重：溃疡、水钠潴留、肝肾损害、再生障碍性贫血、剥脱性皮炎、甲状腺肿大。49口服吸收快，但口服生物利用度较低。

强效〔阿司匹林的26～50倍〕。

用于肌肉酸痛、关节疼痛、创伤性炎症、风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎等。双氯芬酸，Diclofenac

双氯芬酸钠，双氯灭痛，Diclofenacsodium

50解热镇痛抗炎药四、丙酸类五、选择性COX-2抑制剂六、其他类一、水杨酸类二、苯胺类三、吲哚衍生物及类似物51COX-2抑制剂：对COX-2有选择性抑制作用。目的？缺点？52强效解热、镇痛、抗炎药；

优点是t1/2长〔36～45小时〕；

胃肠道反响大