第八章主要组织相容性抗原

第八章主要组织相容性抗原2023/12/28第八章主要组织相容性抗原

医学免疫学

(MedicalImmunology)

龚非力主编第一版科学出版社第八章主要组织相容性抗原

免疫的现代概念：

免疫是生物机体对“自己”和“异己(非己)”抗原的识别和应答，正常情况下是维持机体内环境稳定的一种生理性功能。

第八章主要组织相容性抗原自身抗原：耐受(负免疫应答)非己抗原：排斥(正免疫应答)

抗原→免疫细胞、免疫分子

免疫应答第八章主要组织相容性抗原

第八章主要组织相容性抗原免疫分子(四)主要组织相容性抗原----MajorHistocompatibilityAntigen,MHA第八章主要组织相容性抗原TableofContentsS1:DiscoveryofMHCS2:GenesofMHCS3:TheStructureandFunctionofMHCmoleculesS4:HLA与人类疾病第八章主要组织相容性抗原Section1DiscoveryofMHC第八章主要组织相容性抗原移植是将细胞、组织或器官从某一个体(或)部位植入另一个体(或)部位的过程。移植物供者、受者(宿主)第八章主要组织相容性抗原器官移植时为什么会发生排斥反应？自体移植同基因异体移植异基因异体移植异种移植为什么？第八章主要组织相容性抗原

概念

组织相容性(histocompatibility)

组织相容性抗原系统(histocompatibilityantigensystem,HAS)或称移植抗原

主要组织相容性抗原(majorhistocompatibilityantigen,MHAS)

次要组织相容性抗原(minorhistocompatibilityantigen,mHAS)主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)第八章主要组织相容性抗原组织相容性

(Histocompatibility)指不同个体间组织移植时供者与受者双方相容的程度。决定了组织移植成功与否。

第八章主要组织相容性抗原组织相容性抗原

(HistocompatibilityAntigen)■决定着组织相容性的抗原，代表了个体组织的特异性。第八章主要组织相容性抗原组织相容性抗原系统

(HistocompatibilityAntigenSystem)编码基因实际上是由多基因座组成。决定着组织相容性的抗原，代表了个体组织的特异性。移植抗原并非只是一种蛋白质,一种抗原成分,而是由多种抗原成分组成的一个复杂系统,称为组织相容性系统.第八章主要组织相容性抗原主要/次要组织相容性抗原系统

(Major/MinorhistocompatibilityAntigensystem,MHAS/mHAS)其中,能引起迅速而强烈的排斥反应的抗原系统,称为MHAS.对排斥反应起决定性作用.

同种异型抗原→同种异型排斥反应能引起较弱的排斥反应的抗原系统,称为mHAS.第八章主要组织相容性抗原主要组织相容性复合体

----MajorHistocompatibility

Complex,MHC是指存在于某一染色体上的一群紧密连锁的基因群,它们所编码的产物(主要组织相容性抗原系统)代表了个体组织的特异性，决定着个体间的组织相容性，其主要功能是参与抗原提呈和T细胞激活,在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。返回目录第八章主要组织相容性抗原

特异性免疫应答

抗原提呈细胞（APC）↓

抗原→T细胞活化、增殖、分化→→Th、Tc：细胞免疫

B细胞活化、增殖、分化→浆细胞→抗体：体液免疫过程：识别活化、增殖与分化效应与稳态复原

第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原返回目录HistocompatibilityantigenStructureFunctionGeneProtein第八章主要组织相容性抗原

抗原抗原抗原组织相容性系统MHSmHSMHCProteinGene第八章主要组织相容性抗原Section2主要组织相容性复合体----MajorHistocompatibilityComplex,MHC定位组成遗传特征第八章主要组织相容性抗原

主要组织相容性复合体(MHC)●

是指存在于某一染色体上的一群紧密连锁的基因群,它们所编码的产物(主要组织相容性抗原系统)代表了个体组织的特异性，决定着个体间的组织相容性，其主要功能是参与抗原提呈和T细胞激活,在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。●基因群:MHC的多基因性第八章主要组织相容性抗原主要组织相容性复合体

MajorHistocompatibilityComplex,MHC编码MHS的基因是一组紧密连锁的基因群，称为MHC。BAgBH-1H-2GpLARLASLADLARhLAChLAHLA符号鸡大鼠小鼠豚鼠兔猪狗恒河猴猩猩人动物第八章主要组织相容性抗原染色体复合体区亚区Locus类人类HLA复合体的定位和结构第八章主要组织相容性抗原LocusPeptideProtein人类HLA复合体中基因和蛋白质的对应关系Ageneislocatedinalocus.第八章主要组织相容性抗原一、HLA复合体的基因组成及定位(一)HLA-Ⅰ类基因

经典：HLA-A、B、C，编码HLA－Ⅰ类抗原非经典：HLA-E、G、F(二)HLA-Ⅱ类基因：

经典：HLA-DP、DQ、DR,编码HLA－Ⅱ类抗原非经典：LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO、TAP相关蛋白基因(三)HLA-Ⅲ类基因C4b、C4a、C2、Bf、TNF、HSP70第八章主要组织相容性抗原染色体复合体区亚区Locus类小鼠H-2复合体的定位和结构第八章主要组织相容性抗原LocusPeptideProtein小鼠H-2复合体中基因和蛋白质的对应关系Ageneislocatedinalocus.第八章主要组织相容性抗原

二、MHC的遗传特征（一）复习同源染色体基因(gene)座位(locus)等位基因(allele)复等位基因(multipleallele)连锁(linkage)

单体型(单倍型、单元型):haplotype基因型(genotype)表现型(phenotype)第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原(二)MHC的遗传特征多态性(polymorphism)现象单元型(haplotype)遗传方式连锁不平衡第八章主要组织相容性抗原多态性(polymorphism)现象多态性（polymorphism）处于随机婚配的群体中,同一基因座位可存在两种以上的等位基因。第八章主要组织相容性抗原多态性(polymorphism)现象MHC的多态性（polymorphism）原因：复等位基因（multiplealleles）共显性（codominance）MHC的多基因性（polygenic）MHCiscomposedofmanygenes.个体群体第八章主要组织相容性抗原99DPB120DPA16HLA-DP53DQB122DQA19HLA-DQ385DRB3DRA24HLA-DR11310HLA-C48661HLA-B24828HLA-A等位基因数抗原数HLA目前已知HLA的抗原特异性和等位基因数如左表所示：合计

1641546第八章主要组织相容性抗原HLA-AHLA-BSerologyAllelesSerologyAllelesA1A*0101,0102B7B*0702?706A2A*0201?217B8B*0801?803A3A*0301,0302B13B*1301?303A11A*1101?103B14B*1401,1402A23(9)A*2301B15B*1501?531A24(9)A*2402?410B18B*1801?803A25(10)A*2501B27B*2701?710A26(10)A*2601?608B35B*3501?518A29(19)A*2901,2902B37B*3701?702A30(19)A*3001?004B38(16)B*3801?802A31(19)A*31012B39(16)B*39011?909A32(19)A*3201B40B*40011?008A33(19)A*3301?303B41B*4101,4102A34(10)A*3401,3402B42B*4201,4202ListingofHLAclassIalleles（A＆B）第八章主要组织相容性抗原HLA-DRHLA-DQHLA-DPSerologyAllelesSerologyAllelesSerologyAllelesα-Chain

DRA*0101?102

DQA1*0101?105

DPA1*0103?104

DQA1*0201

DPA1*0201?202

DQA1*0301?303

DPA1*0301

DQA1*0401

DPA1*0401

DQA1*0501?503

DQA1*0601

β-Chain

DR1DRB1*0101?104DQ5(1)DQB1*0501?504DPw1DPB1*0101DR15(2)DRB1*1501?505DQ6(1)DQB1*0601?611DPw2DPB1*0202?202DR16(2)DRB1*1601?5DQ2DQB1*0201?203DPw3DPB1*0301DR3DRB1*0301?308DQ3DQB1*0301?306DPw4DPB1*0401?402DR4DRB1*0401?423DQ4DQB1*0401?402DPw5DPB1*0501DR11(5)DRB1*1101?127

DPw6DPB1*0601ListingofHLAclassIIalleles第八章主要组织相容性抗原MHC高度多态性的生物学意义？赋予种群适应多变的环境条件及各种病原体的侵袭，有利于种群的生存和延续。实现对机体免疫应答的遗传控制。使MHC成为个体的终身遗传标志。增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。

Why?第八章主要组织相容性抗原

MHC是参与抗原呈递的重要分子。但MHC对抗原的加工和递呈过程也不是一个随机的过程，而是对抗原性多肽具有选择性。即某一特定型别的MHC分子只能呈递某一类多肽分子。反过来讲，某一特定的抗原多肽只能由一定的MHC分子呈递，即取决于MHC分子的多肽结合部位的构型。由于MHC分子具有多态性，同种异体间MHC分子不同，因而对同一抗原多肽，有些个体可以发生免疫应答，有些则不能。

参与对免疫应答的遗传控制第八章主要组织相容性抗原单元型(haplotype)遗传方式单元型(haplotype)连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成一个haplotypeHLA的遗传方式是以一个haplotype作为单位由亲代传给子代的.法医亲子鉴定第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原Question请根据下列HLA表型结果,写出父、母、子各自的HLA的单元型和基因型; 父亲:A1,11;B13;W46;CW1,2; 母亲:A3,9;B5,7;CW3,4; 子:A1,3;B7;W46;CW1,3;第八章主要组织相容性抗原连锁不平衡

基因频率:在群体调查中,群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座各等位基因个体数目总和的比例.在随机婚配的群体中,在无新的突变和自然选择情况下,基因频率可以代代维持不变.北欧白人HLA-A1=0.17；B8=0.11第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原

在单元型中,若各基因是随机组合的,那么某个单元型出现的频率应等于各个组成基因的基因频率的乘积(理论计算)。理论频率：A1-B8=0.17×0.11=0.019实测频率：A1-B8=0.088第八章主要组织相容性抗原

实测结果与理论计算有差异,说明：连锁的基因不是随机组合在一起的,而是某些基因总是较经常在一起出现,而另一些又较少地在一起出现.非随机组合,意义不明.第八章主要组织相容性抗原Section3MHC分子的分布、结构与功能(MHC-Ⅰ类分子、MHC-Ⅱ类分子)组织分布分子结构功能第八章主要组织相容性抗原

1

3

2MHC-encoded

-chainof43kDastructureofMHCclassImolecules

2m

2-microglobulin,12kDa,non-MHCencoded,non-transmembrane,noncovalentlyboundto

-chainPeptideantigeninagrooveformedfromapairofa-heliciesonafloorofanti-parallelbstrands

-chainanchoredtothecellmembrane第八章主要组织相容性抗原MHCI类分子结构示意图第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原

2

1anda

-chainof29kDaMHC-encoded,

-chainof34kDa

2

1structureofMHCclassIImoleculesaandbchainsanchoredtothecellmembraneNob-2microglobulinPeptideantigeninagrooveformedfromapairofa-heliciesonafloorofanti-parallelbstrands第八章主要组织相容性抗原MHCII类分子结构示意图第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原Ⅰ类抗原Ⅱ类抗原编码重链由HLAA,B,C座位上的基因编码，轻链由第15号染色体的基因编码DP,DQ,DR座位分布广泛存在于所有有核细胞的膜上B细胞,抗原提呈细胞(巨噬细胞、树突状细胞，皮肤郎罕细胞）,内皮细胞，精子，活化的T细胞结构由一条重链和一条轻链借非共价键联结,分区:胞外,胞内,跨膜由两条糖基化的多肽链α和β构成多态性部位重链α1和α2功能区,抗原结合部位α１与β１功能区结合多肽8－10aa13-17aa与CD8分子结合与CD4分子结合小结：分布与结构返回目录第八章主要组织相容性抗原

FunctionofMHC抗原递呈参与T细胞MHC限制识别参与对免疫应答的遗传控制参与T细胞在胸腺的发育诱导同种异型移植排斥反应

第八章主要组织相容性抗原抗原递呈(AntigenPresentation)MHC-Ⅱ类分子：外源性抗原MHC-Ⅰ类分子：内源性抗原（CD4＋T细胞）（CD8＋T细胞）第八章主要组织相容性抗原MHC与抗原肽结合的特点MHC分子对抗原肽的识别并非呈现一对一关系，而是一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。各种MHC分子所结合的抗原肽在氨基酸序列上的特点称为抗原肽的基序（motif）。与同一类MHC分子结合的抗原肽，其锚定残基往往相同或相似。第八章主要组织相容性抗原锚着残基(anchorresidue)锚着位(pocket)第八章主要组织相容性抗原不同HLA等位基因产物以特定的共同基序选择性地结合抗原肽等位基因产物共同基序123456789A＊0201XLXXXXXXLB＊0702IIB＊2701VVMMAATT第八章主要组织相容性抗原MHC分子对抗原肽的识别并非呈现一对一关系，而是一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段：一种MHC分子可结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆。不同MHC分子可结合相同的抗原肽。第八章主要组织相容性抗原二、MHC限制(MHCRestriction)TCR在识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的同基因型ＭＨＣ分子，此即ＭＨＣ限制性。CD4＋T细胞的TCR识别抗原肽以及MHC-Ⅱ类分子α1β1区；同时，CD4＋T细胞表面的CD4分子识别MHC-Ⅱ类分子β2区。CD8＋T细胞的TCR识别抗原肽以及MHC-Ⅰ类分子α1β1区；同时，CD8＋T细胞表面的CD8分子识别MHC-Ⅰ类分子α3区。

第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原MHC-Ⅱ类分子：外源性抗原MHC-Ⅰ类分子：内源性抗原（CD4＋T细胞）（CD8＋T细胞）第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原三、参与对免疫应答的遗传控制MHC是参与抗原呈递的重要分子。但MHC对抗原的加工和递呈过程也不是一个随机的过程，而是对抗原性多肽具有选择性。即某一特定型别的MHC分子只能呈递某一类多肽分子。反过来讲，某一特定的抗原多肽只能由一定的MHC分子呈递，即取决于MHC分子的多肽结合部位的构型。由于MHC分子具有多态性，同种异体间MHC分子不同，因而对同一抗原多肽，有些个体可以发生免疫应答，有些则不能。

第八章主要组织相容性抗原四、参与T细胞在胸腺的发育

第八章主要组织相容性抗原五、诱导同种异型移植排斥反应MHC是一种同种异型抗原

第八章主要组织相容性抗原section4

HLA与医学实践HLA与同种异型器官移植HLA与疾病关联HLA分子表达异常与疾病的发生HLA分型在法医学中的应用第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原60年代末发现，91%以上的北美白人强直性脊柱炎患者带有HLA-B27抗原。结论：带有HLA-B27抗原的个体易于发生强直性脊柱炎。Really?患者B27＋B27－阳性率1591441591%正常人B27＋B27－阳性率420433638688%正常人中HLA-B27抗原的阳性率为8%。结论：带有HLA-B27抗原的个体易于发生强直性脊柱炎。

HLA-B27抗原与强直性脊柱炎呈阳性关联HLA与疾病关联第八章主要组织相容性抗原相对风险(relativerisk,RR)=RR=P+×C－P－×C＋P+：具有某种抗原的病人数P－：不具有某种抗原的病人数C+：具有此抗原的对照组人数C－：不具有此抗原的对照组人数表示带有某种抗原的人与无此种抗原的人在患某种疾病的危险性上比值

RR=1，两者无关联RR>4，此病与该抗原有阳性关联RR值越大，表示带此抗原的人患某病的危险性越大RR<1，带此抗原者对某病有抵抗性(阴性关联)患者B27＋B27－阳性率1591441591%正常人B27＋B27－阳性率420433638688%第八章主要组织相容性抗原HLA分子表达异常与疾病的发生

HLA-Ⅰ类分子表达降低与恶性肿瘤

HLA-Ⅱ类分子异常表达与自身免疫病第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原HLA分型在法医学中的应用个体遗传标志：多态性亲子鉴定：单倍型遗传第八章主要组织相容性抗原MHC-Ⅱ类分子：外源性抗原MHC-Ⅰ类分子：内源性抗原（CD4＋T细胞）（CD8＋T细胞）第八章主要组织相容性抗原

再见

谢谢!第八章主要组织相容性抗原LocusPeptideProtein人类HLA复合体中基因和蛋白质的对应关系Ageneislocatedinalocus.第八章主要组织相容性抗原inbredstrain第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原xx√H2基因来自A其他基因来自B10同类系(Congenicstrain)小鼠:指遗传背景一致,只是MHC(H-2)不相同的近交系(纯系)小鼠.B10.A同类系:遗传背景为B10,H-2的基因结构为A.第八章主要组织相容性抗原重组体小鼠(recombinantmice)第八章主要组织相容性抗原DiscoveryofMHCinmouseinbredstrain(近交系小鼠)(1920)ExperimentsbyGorer(1936)ExperimentsbySnell(1948)Congenicstrain(同类系小鼠)第八章主要组织相容性抗原inbredstrain第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原第八章主要组织相容性抗原ExperimentsbyGorer在鉴定inbredstrain小鼠血型抗原时曾发现4组红细胞抗原，I，II，III，IV。Q：在一个近交系小鼠的不同个体之间，血型抗原是否相同？其中抗原II只存在于某些品系而不存在于另一些品系小鼠中。第八章主要组织相容性抗原ExperimentsbySnellMethod:Studythepossibilityoftransferringtumorcellsfromonestraintoanother.Results:抗原Ⅱ阳性小鼠的肿瘤只在抗原Ⅱ阳性的小鼠体内生长,而在抗原Ⅱ阴性小鼠则被排斥.第八章主要组织相容性抗原Conclusion:抗原Ⅱ阳性小鼠的肿瘤细胞上必然存在一种或数种抗原成分，能够激活抗原Ⅱ阴性小鼠的免疫系统，并清除该肿瘤细胞。That’sALL?第八章主要组织相容性抗原Questions:这些肿瘤抗原是什么？来源于肿瘤细胞，为肿瘤细胞所特有？还是来源于抗原Ⅱ阳性小鼠，正常细胞上也有？如果这些肿瘤抗原是肿瘤细胞所特有，为何没有激活抗原Ⅱ阳性小鼠的免疫系统，来清除该肿瘤细胞？第八章主要组织相容性抗原MoreExperiments:Method:Studythepossibilityoftransferringnormalcellsfromonestraintoanother.Results:抗原Ⅱ阳性小鼠的皮肤只在抗原Ⅱ阳性的小鼠体内生长,而在抗原Ⅱ阴性小鼠则被排斥.第八章主要组织相容性抗原Conclusion:在抗原II阳性小鼠的正常组织中存在一种抗原成分，是抗原II阴性小鼠体内没有的。它决定了不同近交系小鼠间的移植能否成功。即组织相容性抗原。在小鼠，这种组织相容性抗原就是血型抗原II。Really?第八章主要组织相容性抗原解决办法：获得这样一种小鼠,其H-2基因来