粒缺发热经验性治疗策略课件

中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验性抗生素治疗策略此ppt下载后可自行编辑目录粒缺伴发热的流行病学及危害粒缺伴发热的经验性抗菌治疗不同碳青霉烯类抗生素的选择抗菌治疗的中期评估和疗程中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5*109/L或预估未来48小时内ANC将减少到0.5*109/L以下称为中性粒细胞缺乏，简称粒缺肿瘤患者常因化疗而导致中性粒细胞缺乏患者因血液恶性肿瘤导致外周循环粒细胞功能障碍(如吞噬作用和杀灭病原体的功能受损)称为功能性粒缺尽管此类患者粒细胞计数正常，但粒细胞功能丧失，因此属于功能性粒缺，该类患者仍易发生感染FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93关于粒缺的定义患者在≥1个疗程化疗后，发生与中性粒细胞缺乏有关的发热的比例1：FreifeldAG,

BowEJ,etal.ClinInfectDis.

2011Feb15;52(4):e56-93胡龙华,.中华医院感染学杂志2002年第12卷第3期：191-192deNauroisJ,

Novitzky-BassoI,

etal.AnnalsofOncology21(Supplement5):v252–v256,2010在国内医疗条件下，当外周血WBC＜0.5×109/L时，感染发生率可能达到95.3%~98.1%2。造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相关死亡率高达11%3。发热与感染的发生率血液科患者感染发生率及死亡率均较高韩冰等中.华医学杂志.2006;10:664-668.百分比一项回顾性研究显示：血液病房住院患者的感染发生率高达34.3%，感染患者死亡率达6.1%对北京协和医院血液科1993-2004年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染的情况的回顾性分析研究目录粒缺伴发热的流行病学及危害粒缺伴发热的经验性抗菌治疗不同碳青霉烯类抗生素的选择抗菌治疗的中期评估和疗程G-菌菌血症是导致粒缺伴发热患者死亡

的最重要风险因素之一数据来自美国回顾性研究，共纳入41779例粒缺伴发热的成人肿瘤患者，评估患者死亡率、住院时间、费用及相关风险因素多因素分析结果显示，G-菌菌血症是最重要的死亡原因之一KudererNM,etal.Cancer.2006;106(10):2258-2266.未及时给予有效抗生素治疗

显著增加粒细胞缺乏患者死亡率LinMY,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008;52(9):3188-3194.数据来自美国回顾性队列研究，纳入1523例由单一细菌引起的血流感染患者。983例次（64.5%）菌血症在血培养24h内接受了有效抗生素治疗；其余的540例次（35.5%）菌血症为延迟有效抗生素治疗结果显示，在非ICU的粒细胞缺乏患者中，未及时使用抗生素的患者死亡风险显著增加18倍，在ICU的粒细胞缺乏患者中，未及时使用抗生素的患者死亡风险有增加5.56倍的趋势粒缺伴发热患者粒缺持续时间越长，

经验性抗菌治疗有效率越低KernWV,etal.NEnglJMed.1999;341(5):312-318.成功率数据来自欧洲前瞻性、开放性、多中心随机研究，共纳入353例粒缺伴发热患者，评估经验性抗菌治疗的疗效结果显示，粒缺持续时间>7天，静脉给药经验性抗菌治疗的有效率仅为50%粒缺持续时间未及时给予有效抗生素治疗

显著延长粒缺伴发热患者住院时间PerronT,etal.BMCHealthServRes.2014;14:162.数据来自加拿大研究，共纳入105例粒缺伴发热的肿瘤住院患者，分析抗生素治疗给药时间对患者的影响结果显示，给药时间与患者的住院长度呈正相关。未及时给予抗生素治疗，显著增加患者的住院时间粒缺伴发热患者的抗感染诊治流程初始经验性抗菌治疗治疗终点风险评估治疗调整根据风险评估，确定初始抗细菌治疗给药方案临床评估MASCC评估根据病情进展和微生物学检查结果调整初始给药方案根据ANC值、病原体或感染部位确定治疗终点FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):e56-e93.MASCC：多国癌症支持治疗学会评分系统粒缺患者感染风险评估高危患者严重中性粒细胞缺乏(ANC＜0.1×l09/L)或预计中性粒细胞缺乏持续＞7d

有以下任一种临床合并症（包括但并不限于）①血流动力学不稳定②口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难③胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻④新发的神经系统改变或精神症状⑤血管内导管感染，尤其是导管隧道感染⑥新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常上限）或肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min）低危患者中性粒细胞缺乏预计在7d内消失无活动性合并症同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会，中华血液科杂志.2016;37(5):353-359.首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗门诊口服抗菌药物指南推荐：在发热伴中性粒细胞缺乏患者中，应尽早应用经验性抗菌治疗2016中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南在感染危险度评估后应当立即经验性使用抗菌药物初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率其原则是覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会，中华血液科杂志.2016;37(5):353-359.2016中国指南：高危重症患者推荐使用

起始碳青霉烯药物降阶梯治疗治疗高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物；对病情较为危重的患者采取降阶梯策略，以改善预后；重症患者推荐选择β-内酰胺类中的碳青霉烯类；2016中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会。中华血液科杂志.2016;37(5):353-359.复杂临床因素1.休克、血流动力学不稳定、低血压、感觉丧失2.局灶性感染（肺炎、肠炎、中心静脉导管相关感染）3.住院4.长期和严重营养不良5.并发症（出血、脱水、器官衰竭、慢性病）6.高龄（60岁以上）粒细胞缺乏血流感染的致病菌变化

G-菌卷土重来1960年以来，G-菌在BSI的重要意义被发现，随后的20多年，大部分的药物均针对G-菌在90年代，G+菌变成BSI最重要的致病菌近年来，出现了抬头的趋势，在某些医院，G-菌再度成为BSI的主要致病菌粒细胞缺乏伴血流感染患者的致病菌变化MenzoSL,etal.MediterrJHematolInfectDis.2015;7(1):e2015044.最新研究：血液科恶性肿瘤血液感染的患者

G-菌占比超过50%数据来自意大利多中心研究，共纳入575例血液科恶性肿瘤血液感染的患者，其中92%存在中性粒细胞缺乏，分离出668种细菌G+菌占比46.6%；

G-菌占比52.8%，以大肠埃希菌为主所有病原体（n=668）所有G-菌353（52.8%）

大肠埃希菌187（27.9%）铜绿假单胞菌66（9.9%）

肺炎克雷伯菌43（6.4%）

阴沟肠杆菌26（3.4%）

嗜麦芽窄食单胞菌9（1.3%）

鲍曼不动杆菌3（0.4%）TrecarichiEM,etal.ClinMicrobiolInfect.2015;21(4):337-343.大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌

是我国粒缺患者的常见G-菌病原体大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌（包括MRSA）肠球菌（包括VRE）链球菌属常见革兰阴性菌常见革兰阳性菌除大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非发酵菌在G-菌种占据很大比例凝固酶阴性葡萄球菌在G+菌种排首位中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会，中华血液科杂志.2016;37(5):353-359.我国粒缺患者的常见细菌病原体肠杆菌科细菌对碳青霉烯类药物敏感率高耐药率胡付品,

等.中国感染与化疗杂志.2015;15(5):401-410.肠杆菌科细菌对11种常见抗菌药的耐药率中性粒细胞缺乏伴发热患者

耐药细菌感染的危险因素1.患者先有耐药病原体定植或感染，尤其是：（1）产ESBL或产耐碳青霉烯的肠杆菌；（2）耐药非发酵菌：铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌；（3）MRSA，尤其是万古霉素MIC≥2mg/L；（4）耐万古霉素肠球菌；2.先前接触过广谱抗生素（尤其是第三代头孢菌素类、喹诺酮类）3.重症疾病（晚期肿瘤、脓毒血症、肺炎）4.院内感染5.长期或反复住院6.长期使用尿导管7.老年患者8.留置重症监护病房中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会，中华血液科杂志.2016;37(5):353-359.各医院产ESBL菌株检出率医院大肠埃希菌

肺克和产酸

奇异变形杆菌产ESBLs株数/总株数（%）产ESBLs株数/总株数（%）产ESBLs株数/总株数（%）安医一附院844/144458.4

247/87128.4

35/9935.4北京医院216/41352.341/32112.88/5414.8甘肃省人民医院382/73851.891/32428.12/267.7广医一附院447/126435.4138/73018.92/1741.1河南省人民医院781/137456.8313/10103116/7621.1上海华山医院195/79924.451/7516.88/8010四川华西医院733/132355.4256/96326.65/1005哈医大一附院642/127950.2484/124938.821/14314.7福建晋江医院163/33149.243/16126.74/1526.7吉林中日友谊医院386/77449.9185/91420.213/5026昆明医大一附院703/126055.8391/8324711/3630.6宁波龙赛医院106/23545.151/11942.93/2015内蒙医大一附院850/156854.2167/77521.517/6028.3浦东人民医院201/34158.948/24219.819/3554.3复旦儿科医院508/104648.6217/59036.80/580北京协和医院796/176845.0210/120917.446/16228.4上海瑞金医院553/109950.3370/95338.824/8827.3上海市儿童医院317/74242.7169/49434.20/610四川省人民医院595/103357.6283/84533.50/780山东省立医院293/121324.271/48814.57/5113.7山西儿童医院8/6911.20/31100/190陕西省人民医院29/11092.67/6021.20/710浙江邵逸夫医院558/102654.4118/65318.144/13632.4中国医大一附院379/81046.8161/60926.453/12542.4武汉同济医院882/145860.5220/95223.122/7230.6天津医大总医院533/100253.2344/145923.60/1450新疆医大一附院613/171035.8280/125022.411/1318.4湖南湘雅医院574/103055.7293/946310/850湖北秭归人民医院197/44044.854/34015.97/3520合计13484/2979945.2

5303/2106225.2

378/228516.5产ESBLs肠杆菌科细菌

对碳青霉烯仍保持高敏感性(<99％)ESBLs(+)肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的敏感率(n=223)卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）2011-2012年革兰阴性菌耐药监测报告李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;30(3):260-277.23ESBLs(+)大肠杆菌对常用抗菌药物的敏感率(n=473)各类抗生素对常见G-菌的抗菌活性比较：

比阿培南对大肠埃希菌及克雷伯菌属的活性更高菌种MIC(mg/L)比阿培南亚胺培南美罗培南头孢他啶头孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦大肠埃希菌（n=100）ESBL55%MIC50≤0.060.125≤0.062164/4MIC900.250.25≤0.0664>12864/4克雷伯菌属（n=99）ESBL45%MIC500.250.25≤0.06214/4MIC90110.125>64128>128/4鲍曼不动杆菌（n=100）MIC501616163232>128/4MIC90646464>64>128>128/4铜绿假单胞菌（n=100）MIC500.511888/4MIC901616166464>128/4ChenHB,etal.JpnJInfectDis.2015;68:263-267.比阿培南q6h给药达标率97.45%结果：增加给药次数，延长滴注时间达标率更高肖永红，蒙特卡洛模拟评估比阿培南治疗革兰氏阴性菌感染给药方案，中华临床感染杂志，2016，9(5)：407-411比阿培南0.3q6h>0.3q8h>0.6q12h>0.3q12h%根据PK/PD选择合理的比阿培南给药方案中性粒细胞缺乏伴发热患者升阶梯和降阶梯策略的适应症和经验性抗菌药物选择的建议治疗策略适应症抗菌药物选择升阶梯策略无复杂表现抗假单胞菌头孢菌素B-内酰胺酶抑制剂复合剂替卡西林/卡拉维酸哌拉西林+庆大霉素不确定有无耐药菌定植此前无耐药菌感染耐药菌感染不是本中心性粒细胞缺乏伴发热的常见原因降阶梯策略临床表现复杂抗假单胞菌β-内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类；重症患者选择β-内酰胺类中的碳青霉烯类β-内酰胺类±利福平糖肽类、利奈唑胺等覆盖革兰氏阳性耐药菌的药物（如存在革兰氏阳性菌风险）存在耐药菌定植有耐药菌感染病史耐药感染是本中心中性粒细胞缺乏的常见原因中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会，中华血液科杂志.2016;37(5):353-359.目录粒缺伴发热的流行病学及危害粒缺伴发热的经验性抗菌治疗不同碳青霉烯类抗生素的选择抗菌治疗的中期评估和疗程比阿培南的结构式1β位甲基C2位：三唑阳离子在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了1β位甲基，C2位上改成三唑阳离子，左侧链为三水化合物。三水化合物与结构相关的特点1β位甲基[1]：增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而只需单方使用C2位三唑阳离子[1]

：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与γ氨基丁酸受体（GABA）结合，中枢安全性更高三水化合物：对β内酰胺酶更稳定【1】Applicationdocument(Wyeth)日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版）来自2008-2009协和医院等5所教学医院分离出细菌体外活性比较不同碳青霉烯类耐药比较徐英春，中国感染与化疗杂志，2010:

468-471

耐药率%不同碳青霉烯类药物敏感性比较Ref:Eur.j.clin.Microbiol.infect.bisVol12,1993,377~384敏感度（MIC90）G(-)致病菌比阿培南亚胺培南美罗培南头孢他啶头孢曲松铜绿假单胞菌4888>128不动杆菌属0.250.251864肠杆菌属0.2510.12128128克雷伯菌属0.250.250.0614大肠埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血杆菌120.120.06<0.008参考文献：日本化学疗法杂志，1994，47-7，869~872抗生素CmaxCSF/血浆至2h（%）T1/2CSF(μg/ml)CSF/血浆（%）CSF（min）CSF/血浆（%）头孢他定10.49.7216.21382.78比阿培南11.45.9612.11523.34美罗培南4.424.7513.950.92.19亚胺培南13.36.6814.185.83.46不同抗生素的脑脊液浓度中枢安全性比较

动物实验,戊四氮诱导的小鼠癫痫阈值模型,比阿培南诱发小鼠癫痫比例最小,接近于生理盐水，低于亚胺培南和美罗培南I.P.Dayetal./Toxicol.Lett,76(1995)239~243目录粒缺伴发热的流行病学及危害粒缺伴发热的经验性抗菌治疗不同碳青霉烯类抗生素的选择抗菌治疗的中期评估和疗程经验性抗菌治疗患者2-4天后，

再次评估抗菌药物治疗——升阶梯策略经验性抗菌治疗患者2-4天后，

再次评估抗菌药物治疗——降阶梯策略37中性粒细胞缺乏伴发热诊断的困难

炎症的症状和体征常不明显免疫功能低下病原菌和感染灶也不明确发热可能是严重潜在感染的唯一征象，临床表现不典型1.中华医学会血液学分会，2012年中国中粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南。中华血液学杂志。2012;33(8):693-6非广告用途，仅供相关医学人士参考困难：培养阳性率非常低，病原学难以确定！利用生化指标诊断？降钙素原的生物学特点血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性11号染色体上的单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶降钙素原PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素正常情况下病毒感染时释放的IFN-

抑制PCT生成，因此病毒感染时PCT水平正常或仅轻微上升。细菌感染时PCT的生成和释放具高度特异性细菌PCTMüllerB.etal.,JCEM2001CT降钙素细菌感染/脓毒血症状态下,PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统正常情况下脓毒血症及促炎症细胞因子PCT的血液动力学BrunkhorstFMetal.,Intens.CareMed(1998)24:888-892

峰值最高可达1000ng/ml；半衰期:接近24h；不受肾功能状态的影响。快速：感染开始后3h即可测得，6~12h后达到峰值；降钙素原诊断感染机制

在感染疾病严重程度的发展过程中，PCT随着严重