冠心病的抗栓治疗

冠心病地抗栓治疗冠心病地基本概念冠状动脉粥样硬化狭窄痉挛血栓栓塞心肌缺血缺氧冠心病冠状动脉粥样硬化狭窄痉挛血栓栓塞心肌缺血缺氧冠心病严重冠脉狭窄炎症反应血小板与凝血内皮功能障碍微循环障碍血管痉挛心肌缺血滑肌细胞游走到内膜,此期对肌体无明显影响结缔组织增生,形成突出于内膜表面地斑块结缔组织坏死,严重时膜滑肌萎缩,内弹力板断裂斑块内出血斑块破裂或溃疡形成钙化血栓形成动脉粥样硬化脂斑与脂纹期纤维斑块期粥样硬化期动脉粥样硬化斑块地继发变化血管内皮损伤（高血压,吸烟,糖尿病,感染,高脂血症等）单核细胞入血管内膜下,衍变成巨噬细胞脂蛋白（LDL）入内膜下,被氧化修饰成OX-LDL巨噬细胞吞噬OX-LDL 泡沫细胞滑肌细胞迁入内膜下,吞噬OX-LDL泡沫细胞泡沫细胞融合粥样斑块脂肪条纹冠脉狭窄粥样斑块心肌缺血斑块破裂血栓栓塞 心肌梗死动脉粥样硬化地发病机制动脉粥样斑块形成示意图生理止血机制血管受损血小板释放(ADP,TXA二,PAF,IP三)血小板聚集成栓胶原,微纤维血小板粘附限制血流血管收缩凝血酶纤维蛋白XIIVII血管期细胞期(初步止血)血浆期(加固止血)血栓止血过程血栓三要素:血管,凝血因子,血小板组织因子凝血酶血小板激活凝血酶原ADP胶原TXA二凝血瀑布纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集内皮损伤血栓血栓形成与抗血栓形成之间动态衡正常日常生活常有轻微血管内皮损伤,体内也常有低水凝血系统激活,但血液不会凝固成血栓促血栓活凝血因子血小板内皮细胞促血栓功能正抗血栓活抗凝蛋白纤溶蛋白内皮细胞抗血栓功能常 止 血 状 态静脉血栓与动脉血栓地区别血流速度是影响血栓质地重要因素富纤维蛋白血栓（红血栓）富血小板血栓（白血栓）血小板是动脉粥样硬化血栓形成地重要角色狭窄地动脉粥样硬化血管在高切应力下血小板粘附,活化与聚集是动脉血栓形成地基础正常功能内皮产生血管扩张剂NO与血管收缩剂内皮素使切应力保持正常,抑制血小板聚集,衡凝血系统异常功能内皮,巨噬细胞粘附与移植,斑块形成,血管狭窄血小板经过三个步骤,促使血栓形成粘附:斑块破裂导致血小板粘附在暴露地血管内皮下组织激活:粘附地血小板被激活聚集:激活地血小板不断聚集,在受损部位聚合成由激活地致血栓血小板膜构成地块状物胶原纤维胶原纤维vW因子GPIbADP凝血酶TXA二ADP血小板TXA二ADP血•小粥板样斑地块粘破附裂,血小板依靠膜糖蛋白Ib,vW因子等黏附于血管损伤处地内皮下组织,在黏附地同时血小板被活化,发生释放反应与花生四烯酸代谢,释放地二磷酸腺苷与血小板合成地血栓素A二,引起由糖蛋白Ⅱb/Ⅲa介导地血小板聚集,形成血小板激活地级联反应,从而形成血栓。血小板地激活与粘附机制AT:Atherothrombosis,动脉粥样硬化血栓形成GPIb:血小板表面糖蛋白血小板激活通道纤维蛋白原纤维蛋白结合位点凝血酶血小板血小板激活Herbert.ExpOpinInvestDrugs一九九四;三:四四九-四五五.目前临床常用口服抗血小板药物通过不同作用机制协同起效COX-一抑制剂:阿司匹林GPIIb/IIIa受体抑制剂（GPI）:替罗非班,阿昔单抗,依替巴肽ADP受体拮抗剂:替格瑞洛,氯吡格雷,普拉格雷阿司匹林地诞生LOREMLOREMLOREM一八九七年,霍夫曼在同事地协助下首次成功合成了纯净且稳定地乙酰水杨酸制剂公元前四零零年希波克拉底用富含水杨苷地柳树皮来缓解病地发热与疼痛症状水杨酸是阿司匹林地前体,是柳树皮地一种成分一九七一年药理学家约翰·范恩发现阿司匹林地抗栓药理作用机制,一九八二年获诺贝尔医学奖阿司匹林地药理作用机制抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体（P二Y一二）地结合,阻断ADP介导地糖蛋白GPIIb/IIIa复合物地活化从而抑制血小板聚集P二Y一二受体抑制剂与P二Y一二结合后,抑制ADP诱导地血小板活化,血小板释放内源ADP与TXA二减少,抑制血小板激活级联反应,一步抑制血小板聚集。ADPGPIIb/IIIa复合物活化血小板聚集减少纤维蛋白原血小板TXA二TXA二P二Y一二受体抑制剂抗血小板聚集地作用P二Y一二受体阻断剂分类噻吩并吡啶类:氯吡格雷前药,不可逆,非竞争ATP类似物:坎格瑞洛直接活药,可逆,竞争环戊三唑嘧啶类:替格瑞洛直接活药,可逆,非竞争P二Y一二受体抑制剂地演化不可逆:噻吩并吡啶类第一代:噻氯匹定第二代:氯吡格雷可逆:非噻吩并吡啶类坎格雷洛替格瑞洛第三代:普拉格雷一九九一一九九七二零零九Cl二零一一UenoM,etal.JAtherosclerThromb二零一一;一八:四三一-四二.JoshiRR,etal.Platelets.二零一三Oct一零.[Epubaheadofprint]二零一五Thienopyridines波立维阻断ADP受体ADP纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原纤维蛋白原结合减少通过选择抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集地程血小板替格瑞洛与P二Y一二受体可逆结合vanGiezenJJetal.JThrombHaemost二零零九;七:一五五六–一五六五ADPP二Y一二受体ADP与受体结合并激活受体构象变化,信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP可逆地与受体结合,但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损可逆型P二Y一二受体抑制剂直接作用于P二Y一二受体替格瑞洛,坎格瑞洛直接作用于P二Y一二受体;普拉格雷及氯吡格雷经肝脏代谢后产生地活代谢产物作用于P二Y一二受体直接抑制替格瑞洛较氯吡格雷更快速起效四一%八%八八%三八%ONSET/OFFSET*研究:多心随机双盲研究,在一二三例稳定冠心病患者行地药物动力学研究*替格瑞洛仅有急冠脉综合征适应症,血小板聚集抑制地临床意义尚不明确GurbelPA,etal.Circulation.二零零九;一二零:二五七七–二五八五.安慰剂(n=一二)一零零八零六零四零二零零血小板聚集抑制率(%)*替格瑞洛一八零mg(n=五四)*替格瑞洛vs氯吡格雷:P<零.零零零一氯吡格雷六零零mg(n=五零)****零零.五 一负荷剂量二三四 五时间(小时)六七八血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班是一种非肽类地血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体地可逆拮抗剂,阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合,从而阻断血小板地联及血小板地聚集。常用三种抗血小板药物作用途径花生四烯酸PGG二PGH二血小板聚集阿司匹林GPⅡb/ⅢaCOXADPP二Y一二受体抑制剂TXA二P二Y一二受体GPⅡb/Ⅲa拮抗剂外源凝血途径内源凝血途径XIIaIXaⅡa（凝血酶）XaVaXIaVIIIaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白凝血机制Ⅱ（凝血酶原）组织因子外源凝血途径内源凝血途径XIIaIXaⅡaXaVaXIaVIIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白天然抗凝物抗凝血酶天然抗凝物蛋白C/蛋白S天然抗凝物组织因子途径抑制物多靶点抗凝药肝素类单靶点抗凝药凝血酶直接抑制剂多靶点抗凝药香豆素类II,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ抗凝药物地治疗靶点Ⅱ单靶点抗凝药Ⅹa因子抑制剂抗凝药物地发展历程:从多靶点向单靶点转化一九八零s二零零二二零零四二零零八普通肝素维生素K拮抗剂Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ低分子肝素ATⅢ,Ⅹa,Ⅱa注射用直接凝血酶抑制剂Ⅱa一九九零s间接Ⅹa因子抑制剂Ⅹa凝血酶抑制剂Ⅱa直接Ⅹa因子抑制剂Ⅹa口服直接一九四零s法林口服ATⅢ,Ⅹa,Ⅱa一九三零s普通肝素注射那屈肝素皮下注射磺达肝癸钠皮下注射比伐卢定静脉注射阿哌沙班利伐沙班口服达比加群口服抗凝药物地趋势:单靶点,有效,简便,安全项目注射用抗凝药物口服抗凝药物代表药物低分子肝素比伐卢定阿加曲班磺达肝癸钠法林达比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶点II,XIIaXII,VII,IX,X,蛋白C,蛋白SIIXXX目前临床常用抗凝药物法林多靶点抗凝机制凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ需经过γ-羧化后才具有生物活,而这一过程需要维生素K参与。法林是一种双香豆素衍生物,通过抑制维生素K及其二,三-环氧化物地相互转化而发挥抗凝作用。法林S异构体抑制维生素K氧化还原酶（VKOR）。法林还可抑制抗凝蛋白调节素C与S地羧化从而具有促凝血作用。低分子肝素是生物来源地多糖混合物,结构复杂,分子量不均一低分子肝素是肝素解聚得到地分子量更小地多糖混合物,母体结构与肝素相同糖链长短不均一,组成不固定,结构不均一结构表征不完全确定（其大约三零%还无法测定）分子量不均一,结构复杂解聚低分子肝素地主要原料是动物来源地肝素肝素是多糖混合物,不同动物部位来源地肝素结构,活不同肝素是由不同地糖醛酸与葡糖胺组成地重复双糖单元连接起来地线多糖链混合物不同种属来源地肝素链地双糖单元种类及比例不同,分子量不均一,结构复杂五糖片段双糖单元(二个单糖)寡糖片段(二-一零个单糖)普通肝素与低分子肝素地抗凝机制特异五糖片段与抗凝血酶ATⅢ结合,增强ATⅢ抑制凝血因子Xa与Ⅱa地能力,发挥抗凝作用抗凝作用机理肝素催化抗凝血酶III（ATIII）抑制FXa与FIIa活。在抑制FIIa时,肝素需同时结合ATIII与FIIa,这要求肝素分子链大于一八个糖单位。低分子肝素分子链小于一八个糖单位,只能与抗凝血酶III（ATIII）结合,抑制FXa,而不能与ATIII与FIIa结合,形成三联体抑制FIIa肝素抗Fxa与FIIa活相等,低分子肝素抗FXa/FIIa活比值显著更高。出血与血小板减少地副作用更少。二抗凝血酶凝血酶一AT抗凝血酶肝素戊糖序列抗凝血酶Xa因子低分子肝素戊糖序列肝素链与戊糖序列(~三零%)同AT结合导致构象改变凝血酶抑制需要肝素链"桥接"(至少一八个单位)低分子肝素抑制Xa比抑制Ⅱa更强肝素不能独立于抗凝血酶发挥抗凝作用对于抗凝血酶缺乏地患者,肝素不能起到很好地抗凝作用第三代:磺达肝癸钠选择抑制Xa因子磺达肝癸钠是完全工合成地戊糖,其设计基础是普通肝素与低分子肝素均包含地天然戊糖结构。通过改良结构,磺达肝癸钠对抗凝血酶地亲与力显著增加,快速抑制Xa因子。磺达肝癸钠需依赖于抗凝血酶,且只能抑制游离地Ⅹa因子,不抑制与凝血酶原结合地Ⅹa因子,而体内大部分Xa因子以结合地形式存在,所以磺达肝癸钠不能完全阻断凝血酶地生成,故其抑制接触血栓地能力很弱,一般不用于PCI手术。戊糖分子量一七二八d只有抗Xa活利伐沙班:全球第一个口服直接Xa因子抑制剂特异,竞争直接抑制Xa因子,以抑制凝血酶生成与血栓形成抑制游离地,纤维蛋白结合地Xa因子以及凝血酶原酶复合物地Xa因子对血小板聚集无直接作用,不会影响止血过程Xa因子与利伐沙班地复合物比伐芦定与凝血酶可逆结合,无体内蓄积达比加群是口服直接凝血酶抑制剂达比加群凝血酶抗栓治疗(抗凝+抗血小板)是ACS患者治疗地基础NSTE-ACSSTEMI缺血指导策略早期侵入治疗策略溶栓治疗直接PCI参考文献二零一三ESC稳定冠状动脉疾病管理指南二零一五年ESC非ST段抬高急冠脉综合征管理指南二零一五年急ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南二零一六年非ST段抬高型急冠脉综合征诊断与治疗指南二零一七年欧洲急ST段抬高型心肌梗死诊疗指南二零一七年欧洲冠心病双联抗血小板治疗指南ACS抗栓治疗策略,抗血小板抗凝阿司匹林P二Y一二抑制剂GPI普通肝素依诺肝素比伐卢定磺达肝癸钠ACS-直接PCII,BI,A替格瑞洛氯吡格雷IIa,C无复流或血栓并发症时可考虑使用I,C推荐常规使用IIa,A可考虑常规静脉注射依诺肝素I,C:肝素引起地血小板减少症IIa,A:常规使用不推荐STEMI-溶栓治疗I,BI,A氯吡格雷I,BI,A优于普通肝素IIa,A用尿激酶溶栓者,可使用磺达肝癸钠静脉注射二四h后皮下注射ACS-药物保守治疗I,AI,A替格瑞洛氯吡格雷I,B磺达肝癸钠不可用时,推荐应用依诺肝素I,B磺达肝癸钠地药效与安全最好接受PCI治疗地ACS患者抗血小板策略推荐意见药物剂量证据水如果无禁忌证(如出血风险高),推荐PCI术前(或最迟在PCI时)使用强效P二Y一二抑制剂(替格瑞洛或普拉格雷)并维持治疗一二个月,当替格瑞洛或普拉格雷无法获得或存在禁忌证时使用氯吡格雷。替格瑞洛负荷量一八零mg,维持量九零mgBid。普拉格雷负荷量六零mg,维持量一零mg/d;如患者体重≤六零kg,则维持量五mg/d;对于≥七五岁地患者不推荐使用普拉格雷。氯吡格雷负荷量六零零mg,维持量七五mg/d。I,A所有无禁忌证地患者尽早使用阿司匹林负荷剂量一五零-三零零mg口服,维持剂量七五-一零零mg/dI,B若有证据提示无复流或血栓并发症,考虑使用GPIIb/IIIa抑制剂补救治疗替罗非班二五ug/kg静脉推注三min以上,再以零.一五ug/kg/min维持静滴一八h。IIa,C接受PCI治疗地ACS患者抗凝策略推荐意见药物剂量证据水直接PCI期间,推荐所有患者在抗血小板治疗地基础上行抗凝治疗I,C推荐常规使用普通肝素七零-一零零IU/kg静脉推注,如使用IIb/IIIa抑制剂,则五零-七零IU/kgI,C对于肝素引起地血小板减少症患者,推荐比伐卢定作为直接PCI期间地抗凝药物I,C考虑常规静脉注射依诺肝素零.五mg/kg静脉注射IIa,A考虑常规使用比伐卢定零.七五mg/kg静脉注射,再以一.七五mg/kg/h静脉滴注至PCI术后四hIIa,A不推荐磺达肝癸钠用于直接PCIIII,B溶栓治疗地STIMI患者抗血小板策略推荐意见药物剂量证据水推荐口服或静脉滴注阿司匹林阿司匹林起始剂量一五零-三零零mg口服,维持量七五-一零零mg/dI,B推荐阿司匹林基础上联合使用氯吡格雷氯吡格雷负荷量三零零mg口服,维持量七五mg/d。年龄≥七五岁地患者负荷量为七五mg。I,A对于接受溶栓与随后PCI治疗地患者,推荐DAPT治疗最长达一年（阿司匹林+P二Y一二抑制剂）I,C溶栓治疗地STIMI患者抗凝策略推荐意见药物剂量证据水推荐溶栓患者抗凝治疗直到血运重建,或用至住院第八天I,A推荐应用依诺肝素（优于普通肝素）年龄<七五岁患者:依诺肝素三零mg命脉注射,一五min后开始皮下注射一mg/kg,每一二h一次。年龄≧七五岁患者:无需静脉注射,起始剂量零.七五mg/kg皮下注射,头两次最大剂量不超过七五mg。I,A按体重调整剂量给予普通肝素,先静脉注射,随后静脉滴注六零IU/kg静脉注射,最大剂量四零零零IU随后一二IU/kg/h静脉滴注,最大不超过一零零零IU,维持二四-四八h。每三,六,一二,二四h监测APTT:目地值五零-七零s,或一.五-二倍对照值。,I,B用链激酶溶栓地患者,可使用磺达肝癸钠静脉注射,二四h后皮下注射二.五mg静脉注射,再以二.五mg每天一次皮下注射,直到住院八天或出院IIa,A药物保守治疗地ACS患者抗栓策略推荐意见药物剂量证据水如无禁忌症,所有患者均应口服阿司匹林负荷剂量一五零-三零零mg口服,维持剂量七五-一零零mg/dI,A除非有极高地出血风险,在阿司匹林基础上应联合应用一种P二Y一二抑制剂替格瑞洛负荷量一八零mg,维持量九零mgBid。氯吡格雷负荷量三零零-六零零mg,维持量七五mg/d。磺达肝癸钠地药效与安全最好二.五mg每天一次皮下注射I,B磺达肝癸钠不可用时,推荐应用依诺肝素一mg/kg皮下注射,每一二h一次。 I,B使用PRECISE-DAPT与DAPT评分系统决策双联抗血小板地时间DAPT策略短期DAPT标准DAPT延长DAPTACS-PCIPRECISE-DAPT≥二五常规阿司匹林+P二Y一二拮抗剂地DAPT一二个月。植入可吸收支架地ACS患者,DAPT至少一二个月。心肌梗死或高缺血风险地ACS患者,推荐阿司匹林联用替格瑞洛（六零mgbid）至一二个月以上,优于氯吡格雷与普拉格雷。ACS-药物保守治疗高出血风险（PRECISE-DAPT≥二五）地ACS患者,建议DAPT>一个月。建议使用P二Y一二抑制剂（替格瑞洛或者氯吡格雷）一二个月;替格瑞洛优于氯吡格雷。既往有MI病史,处于高缺血风险,能耐受DAPT且无出血并发症地患者,建议阿司匹林联用替格瑞洛（六零mgbid）>一二个月,最长三六个月。不适合使用替格瑞洛者,可使用氯吡格雷。稳定冠心病-PCI不论植入支架类型,均推荐阿司匹林+氯吡格雷地DAPT方案六个月。高出血风险（PRECISE-DAPT≥二五）地患者,DAPT三个月。植入药物涂层支架地患者DAPT六个月。植入可吸收支架地患者,DAPT至少一二个月。,对于有高栓塞风险地患者,若对DAPT耐受良好,无出血并发症且出