妊娠期药物咨询

妊娠期药物咨询一．出生缺陷风险来源二．妊娠期药物咨询需求三．妊娠期药物暴露重大致畸事件四．妊娠期药物咨询面临的挑战五．妊娠期药物咨询发展趋势六．妊娠期药物咨询基本知识和概念七．妊娠期药物咨询技术流程八．妊娠期药物咨询医患交流九．孕前用药咨询原则十. 非处方药（OTC）咨询案例分析主要内容出生缺陷风险来源遗传因素：

40％单基因遗传，多基因遗传，染色体病等环境因素：

5-10%化学因素，物理因素，生物因素，营养因素、药物等两者共同作用，或原因不明

50％ArnoldChristianson，ChristopherP.Howson，

BernadetteModell.GlobalReportonBirthDfects.MarchofDimesBirthDefectsFoundation,

2006妊娠期药物咨询需求据估计，1%-2%的出生缺陷是由于妊娠期药物暴露引起据估计，70%-90％孕妇使用过至少一种药物高龄女性比例增加，且患慢性疾病的年龄越来越小，导致怀孕前和妊娠期用药的比例增加部分女性缺乏自我保护意识，常常在不知怀孕情况下发生药物暴露妊娠期药物暴露重大事件——反应停悲剧1956年，德国生产的沙利度胺（Thalidomide,反应停）,具有中枢神经镇静作用，用于治疗妊娠呕吐，为OTC药1959年，一位德国妇产科医生发现并报告了海豹畸形儿的病例，引起医学界的重视。1961年，撤离市场。46个国家引起海豹畸形1.5-2万人。从此美国修改了新药上市规范。1963年，国际组织开始出生缺陷监测妊娠期药物暴露重大事件——异维A酸1982年，美国上市的异维A酸（Accutane）,用于治疗严重痤疮，可以是水剂、片剂、胶囊等，市场上常见在批准的同时, Accutane孕期使用风险被认定X类。有文献报告，胎儿致畸相对危险度为25.6，95%CI为11.4～57.5.1984年，美国CDC报告有29例孕妇服用该药，从此建立了异维A酸药物暴露登记报告系统。并进一步发展为全国性妊娠暴露预防项目。异维A酸畸形谱颅面部改变耳缺如或异常腭裂小颌中枢神经系统异常神经管缺陷认知表现差(IQ下降)心脏畸形肾脏改变先天性胸腺萎缩流产产前或出生后生长迟缓认知功能受损50%受影响的儿童IQ低于(平均 IQ值为 110-100).对育龄妇女的要求，包括:用药前确认没有怀孕或哺乳在初次开药前有两次妊娠阴性结果在每次给药前每月应做妊娠试验在治疗前一个月、期间或之后一个月采用两种避孕措施或禁欲签署含有服用异维甲酸潜在风险信息的病人知情同意书.药剂师的要求:必须在给药前检查数据库，确保病人符合要求美国异维A酸妊娠期预防项目药物导致的出生缺陷是可控的，可预防的通过药物咨询，减少妊娠期药物暴露，预防药物暴露产生胎儿不良妊娠结局的重大事件育龄妇女能够做到事前干预，主动防控医生通过获取的最新致畸循证信息，科学指导临床决策做好妊娠期药物咨询，提升一级防控水平妊娠期药物咨询面临的挑战——

药物种类繁多药物繁多，种类和数量多，且不断涌现出新品种同一种药物名称繁多，既有通用名，也有商品名等——

致畸信息有限出于保护胎儿和伦理等原因，孕妇被排除在药物试验之外，因此人体妊娠期药物暴露对胎儿影响的证据有限动物致畸实验研究外推人类情况时，需要谨慎说明书中关于妊娠期用药情况，多为禁用或慎用，难以指导临床决策——育龄妇女缺乏科学态度药物监管松——孕妇自行服药多，特别是OTC药缺乏意识——自我保护意识薄弱，常发生在不知道自己怀孕而吃药的情况易走两个极端——极度紧张，谈药色变，拒绝药物，或无所谓，自行乱服药妊娠期药物咨询面临的挑战（续）——

医生咨询技能不足缺乏循证证据指导——大多数医生药物咨询凭经验过度依赖药物说明书——部分医生看药品说明书知识陈旧——知识更新慢，缺乏最新循证信息缺乏继续教育——大多数医生尚未接受针对性的继续教育现有指导依据存在问题——美国FDA妊娠安全用药分类系统停止使用（2015）妊娠期药物咨询面临的挑战（续）对照组试验证实无危险，经设计周密并有相当数量的孕妇对照试验未证实对胎儿有危害者无人类危险证据。动物试验证实有危险性但在人类没有发现，或者动物试验阴性而人体研究尚不充分者不能排除对人的危害。这类药品缺乏人体试验资料，而动物试验证实存在胎仔危害；抑或研究资料不足，但潜在效益大于潜在危险性，这类药妊娠不宜使用，除非认为用药对胎儿利大于弊（占66％）在人类可引起胎儿畸形。只有在孕妇有生命危险或患重病时而又无其他代替药物时可考虑使用（占7％）X.

在动物实验及人类都可引起胎儿畸形，或用药弊大于利时。妊娠期应禁忌使用（占7％）美国FDA妊娠期药物风险分类系统美国FDA妊娠期药物五字母系统的局限性部分药物尤其是新药没有被分类（约60-70%）大多数药物为C类

（占60－70％）没有说明从A类到X类的风险幅度存在的差异，因此很难做出合理的用药决定大约60%的X类药物没有任何人类数据，如利巴韦林对药物的风险评定过于简单，缺乏指导临床决策相关的信息更新慢，不能反映最新的研究进展和信息妊娠期药物咨询发展趋势2015年美国FDA弃用自身的FDA妊娠用药安全分类，要求采用循证的风险和获益信息来替换现有的五字母药品分类越来越多的学术专业组织建议停止使用五字母分类系统。慢性病妊娠期用药从“有或无”用药向临床低于致畸剂量但有治疗作用的用药发展，重视临床致畸的剂量效应。从单一咨询医生向咨询医生与专业药师合作开展临床咨询循证医学的发展为妊娠期药物咨询带来科学依据，进一步提升咨询水平循证证据经历了从病例报告或病例系列、病例对照研究、药物暴露注册系统研究逐渐走向队列研究、系统评价改变已来—妊娠期药物循证咨询时代循证医学理论和方法不断发展和成熟，应用到专业领域，得到广泛的认可发展并积累的出生队列大数据，为前瞻性分析药物暴露对母胎的影响奠定了基础多中心合作的大数据以及真实世界数据为药物暴露分析提供了机会近年来著名专业期刊不断发表高质量的研究证据，推动了妊娠期药物循证咨询的发展妊娠期药物安全性研究证据不断涌现SLeverrier-Pennaetal,Ibuprofenisdeleteriousforthedevelopmentoffirsttrimesterhumanfetalovaryexvivo,HumanReproduction(2018).DOI:

10.1093/humrep/dex383DavidMøbjergKristensen,etal.Ibuprofenaltershumantesticularphysiologytoproduceastateofcompensatedhypogonadism.PNAS(2017)doi:

10.1073/pnas.1715035115HuybrechtsKF,etal.AssociationBetweenMethylphenidateandAmphetamineUseinPregnancyandRiskofCongenitalMalformations:ACohortStudyFromtheInternationalPregnancySafetyStudyConsortium.JAMAPsychiatry.2018;

75(2):167PatornoE,HuybrechtsKF,BatemanBT,etal.LithiumUseinPregnancyandtheRiskofCardiacMalformationsNEnglJMed.

2017;376(23):2245.CaritisSN,etal.Anevidence-basedrecommendationtoincreasethedosingfrequencyofbuprenorphineduringpregnancy.AmJObstetGynecol

2017;217:459.e1-6WellerA,etal.Thefetalsafetyofclomiphenecitrate:apopulation-basedretrospectivecohortstudy.BJOG.2017Oct;124(11):1664-1670.doi:

10.1111/1471-0528.14651.ACOGCOMMITTEEOPINION（Number717）.Sulfonamides,Nitrofurantoin,andRiskofBirthDefects.September2017药物咨询基本知识和概念畸形形成的六条基本原理循证医学方法和证据强度分级流行病学调查方法优缺点重要的基本术语概念出生缺陷发生率1.

畸形形成的六条基本原理（Wilson，1977）第一条：胚胎对致畸因子的敏感性取决于胚胎的基因型以及基因与环境因素相互作用的方式。第二条：胚胎在不同胚胎期对致畸因子的敏感性不同。第三条：致畸因子以某种特定的方式，即通过某种特定的机制作用于发育中的细胞和组织，从而导致异常胚胎的形成（发病机制）。第四条：不论哪种有害物质，引起的异常发育最终在临床上表现为畸形、胎儿生长受限、功能障碍和死亡。第五条：有害的环境因素暴露影响胎儿的发育取决于致畸剂性质。第六条：随着致畸因子剂量的增加，异常发育的临床表现从无效应水平逐渐过渡至致死性水平。2. 循证医学证据强度分级标准离体（“试管”）研究动物实验观点、评论、意见病例报告系列病例报道病例对照研究队列研究随机、对照、双盲实验系统综述和meta分析强弱在循证证据方面，特别关注系统评价和meta分析的证据循证医学证据强度分级标准（美国美国卫生保健政策研究所）Ⅰ级：高至少一项设计良好的随机对照试验获得的证据META分析或系统综述Ⅱ级：中等至少一项设计良好的非随机的对照试验获得的证据Ⅲ级：低设计良好的非实验性描述研究对照研究相关研究病例研究Ⅳ级：很低专家委员会报告/意见权威人士的临床经验3.

流行病学调查方法及其优缺点病例报告药物致畸性质最初往往是通过临床病例报告而被发现的这些报告往往来自临床一线敏锐的医生，对引起药物暴露对母胎不良影响的重视非常重要不能单纯依靠这种方式来识别有害因素，无法确定致畸原因，往往是假阳性不能提供暴露于致畸因子后的致畸风险评估病例对照研究生殖结局研究中应用最为广泛的方法。检验病例组与对照组之间是否因暴露史不同，结局也不同优势在于可用于罕见病的研究，且研究耗时相对较短、成本较低,可同时研究多个因素与疾病的关联。缺点在于不适合研究人群暴露比例很低的因素（样本量大），可能存在几种重要的偏倚，包括接触某种物质的回忆偏差、选择对照及确定病例时产生的偏倚，暴露与疾病的时间先后常难以确定（因果关系论证力较低）。队列研究队列研究的优势：(１)在研究结局出现之前根据是否暴露于某种因素进行分组，避免了回忆偏倚；(２)可以直接计算暴露组的发病率，确定暴露组发病率与对照组发病率之比。这个比值称为相对危险度，用来估计暴露于某种因素后某畸形发生风险比没有暴露组所增加的程度；(３)可同时研究多个结局；（4）检验病因假说能力较强队列研究的劣势：（1）研究往往较为耗时、成本高昂；（2）随访时间长，可能存在依从性问题产生失访偏倚；（3）由于很多不良生殖结局（如先天畸形）发生率比较低，因此需要的样本量较大且随访时间长；（4）随访过程中未知因素的引入，或已知因素的变化，可致结局受影响，如孕妇疾病变化。系统评价和Meta分析—

系统评价是全面收集相关的所有临床研究，并逐个进行严格评价和分析，必要时进行定量合成的统计学处理，得到综合结论的过程。Meta分析作为系统评价中使用的一种定量分析方法优点是克服了传统文献综述的缺点，如主观、缺乏共同原则和步骤、注重统计学是否有意义、等价对待每篇文献、定性而非定量。系统评价能系统、客观地提供科学证据。缺点是若缺乏相关的临床研究，系统评价不可能进行。或当缺乏相关的或可靠的资料，或研究之间有显著的异质性时，Meta分析就不可能进行。动物致畸实验必须且很重要，可以在上市前了解药物的致畸性，据估计只有24％

的药物可以用动物实验数据评估人类的致畸风险对人类妊娠有害的药物一定会在动物实验中产生异常妊娠结局，但反之并不能存在。动物致畸实验具有局限性药物的致畸作用有明显的种属特异性，剂量不同，动物致畸实验常远远大于人体治疗剂量给药途径常与人类常用途径不同，如小鼠腹腔给药外推到人类有局限性，客观对待4.

需要掌握的重要术语概念OR值:—

OR（Odds

ratio）比值比，也称优势比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。反映的是暴露和疾病的关联强度。95%CI:95%CI：为95%的可信区间，是指该区间有95%的可能性包含了被估计的参数。OR=1，表示该暴露因素可能对疾病的发生不起作用OR＞1，表示该因素可能是该疾病的危险因素OR＜1，表示该因素可能是该疾病保护因素OR是否有意义还应该看P值！95%CI上限＞1说明是危险因素95%CI上限＜1说明是保护因素95%CI包含1，则说明该因素对疾病的发生不起作用举例混杂因素:是指与研究因素和研究疾病均有关的因素，若在比较的人群组中分布不匀，可以歪曲(掩盖或夸大)因素与疾病之间真正联系的因素。吸烟（暴露因素）肺癌（疾病）性别（混杂因素）生物半衰期生物半衰期或血浆半衰期，是指药物自体内通过各种途径，消除一半量所需的时间，即每间隔1个半衰期，血浆中药物浓度下降50%，常以符号t1/2表示。一般情况下，代谢和排泄快的，其半衰期短，反之亦然。一般约经过5-7个半衰期，血浆中药物几乎被全部清除。血浆蛋白结合率药物血浆蛋白结合率系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率，其中主要是与蛋白结合，以百分率表示。在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆中常同时存在结合型或游离型两种类型的药，而只有游离型的药才具有药物活性。警惕增加新生儿核黄疸的风险一些具有高血浆蛋白结合率的头孢菌素类药物，可将胆红素从血清白蛋白上置换下来，那么理论上，在新生儿胆红素浓度低时，这类药物就可能增加新生儿核黄疸的风险。患有高胆红素血症的新生儿（尤其是早产儿）可能发展成胆红素脑病。这类药物有头孢唑啉，头孢哌酮，头孢西丁，头孢地嗪，头孢曲松等头孢曲松95%头孢唑啉74%-86%头孢拉定10%-20%头孢氨苄10%-15%头孢羟氨苄15%-20%头孢呋辛33%头孢西丁70%-80%头孢美唑84%头孢噻肟38%头孢唑肟31%-38%头孢他啶<10%头孢哌酮87%-93%头孢地嗪81%-88%头孢克洛25%头孢泊肟21%-29%头孢布坦65%头孢丙烯36%血浆蛋白结合率药品通用名、商品名药品的国际通用名，通常缩写为INN，是WHO编订的世界通用的药品名称，为药品的国际统一正式名称，可在全球范围通用。

各国药典包括《中国药典》均以其命名，国家药典委员会以此编印了《中国药品通用名称》作为药品的中文标准名称（法定名）。商品名或称为商标名，是由制药生产企业研发上市流通和保护知识产权而注册的商品名。一种药品由于生产企业、制剂工艺、商标注册、剂型和规格不同，可能有许多商品名妊娠期药物咨询技术服务流程1. 确定通用名—目前，药物的通用名通常只有一个，但商品名则可能多达数十个，英文名也是多种—

以不变应万变，抓住通用名灭滴灵、灭滴唑、夫纳捷、弗来格、华适、佳尔钠、甲硝达唑、甲硝基羟乙唑、甲硝羟乙唑、甲硝唑磷酸二钠、丽芙、麦芙欣、麦斯特、咪唑尼达、迷通用名：尔脱、耐瑞、尼美欣、平洁、柔乐克、舒瑞特、天力宁、威迪乐、硝基羟乙唑、牙康、盐酸甲硝唑、一孚晴、Clont、Curatek、Elyzol、Fossyol、Flagyl、甲硝唑Metronidazole

DisodiumPhosphate、Metronidazole

Hydrochloride、Metronidazolum、Metrozine、

Noritate、Novonidazol、Rozex、Vandazole、Zidova2.

询问用药情况剂量，特别是每天剂量和总天数用药时间，特别是第一次开始使用的时间疾病诊断，严重程度必要时，询问家族史服用叶酸，饮酒、吸烟情况等3.

确定用药的准确时间月经周期：是否规律，天数同房时间：准确时间B超检查：提示的胚胎大小判断比较准确的受孕时间判断药物暴露时胚胎或胎儿的发育时期这点对于不知道自己怀孕而服药的女性进行咨询特别重要妊♘期用药时胎儿处于不同的发育时期，药物作用亦不同图1

致畸敏感期的妊娠周期期（摘自Ｂｌａｋｅ

ＤＡ，Ｎｉｅｂｙｌ

ＪＲ

Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓａｎｄｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓｉｎｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅａｎｄ

ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃ

ｒｉｓｋ

ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｉｎ：Ｎｉｅｂｙｌ

ＪＲ，ｅｄ ＤｒｕｇＵｓｅｉｎＰｒｅｇｎａｎｃｙ，２ｎｄｅｄＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ；１９８８：２

）第一阶段：受孕头2周，效应为“全”或“无”在这段时间，胚胎如果暴露于药物，通常的结局不是胚胎死亡，就是胚胎继续存活且不会导致畸形产生。第二阶段：受孕3-8周，效应为致畸敏感期这个关键时期是胚胎器官形成期，接触致畸因子可能引起出生时可见的畸形。接触致畸的时间至关重要。各器官系统有不同的敏感期。第三阶段：受孕第9周至出生，功能缺陷或生长受限对神经系统和外生殖器官发育仍敏感，可能会引起行为或机能缺陷或生长受限。4.

确定药物是否残留在不知怀孕情况下服药，需要确定药物是否对孕早期胎儿有影响，确定体内残余药物是否存留到致畸敏感期，从而对胎儿产生影响。一般经过6-7个半衰期几乎可以全部清除。药物半衰期数与体内药物清除比例关系半衰期12345678药物清除比例（%）507587.593.796.8898.4499.2299.615.

获取致畸风险循证证据，进行风险评估药物暴露的风险评估一个重要方面是药物致畸性质。—药物致畸性质主要来源于循证文献证据：动物致畸实验人类妊娠报告整理和总结所有相关文献证据，并不断更新研究结果，从而获得最新的致畸风险咨询信息根据致畸风险文献研究结果，以及循证证据的等级，指导临床合理使用6.

结合相关疾病的技术规范，指导妊娠期临床用药越来越多的疾病诊治技术规范或专家共识中都对涉及妊娠期用药提出了决策依据，从而来指导临床决策掌握技术规范的要求，并应用于临床致畸信息咨询中追踪最新的技术规范，熟悉其内容鼓励循证证据和技术规范结合，开展妊娠期药物的咨询和用药。美国ACOG指南——孕期如何使用低剂量阿司匹林的建议对于有先兆子痫高风险的女性，建议应在妊♘12周至28周之间（最好在16周之前）开始服用低剂量阿司匹林（81mg/天）进行预防，每天服用，一直持续至分娩。对于有不止一个先兆子痫中度风险因素的妇女，应考虑服用低剂量阿司匹林进行预防。如果没有先兆子痫危险因素，不推荐仅使用低剂量阿司匹林预防既往不明原因的死胎。如果没有先兆子痫危险因素，不推荐使用低剂量阿司匹林预防胎儿生长受限。如果没有先兆子痫高危因素，不推荐使用低剂量阿司匹林预防自发性早产。并不推荐使用低剂量阿司匹林预防早期妊♘丢失。在妊♘期每日服用低剂量阿司匹林是安全的，并且极少引发母亲或胎儿，或两者的并发症。阿司匹林在美国FDA妊♘期药物安全性分类中为“D”类。根据是否存在一种或多种高危因素（先兆子痫病史、多胎妊♘、肾病、自体免疫疾病、1型或2型糖尿病以及慢性高血压）或多种中度危险因素（首次妊♘、产妇年龄35岁及以上、BMI>30、先兆子痫家族史、某些社会人口特征以及个人病史）来判断妇女是否具有先兆子痫的风险。ACOG指南：推荐的低剂量阿司匹林为妊娠12周至28周,81mg/天WHO指南：推荐的低剂量阿司匹林为妊娠12周至20周,75mg/天;英国NICE指南:

推荐的低剂量阿司匹林为从12周开始直至分娩，75mg/天；加拿大SOCG指南:

推荐的低剂量阿司匹林为从孕16周开始，75-100mg/天；中国指南（2015）推荐:

从孕12-16周开始服用直至28周，50-100mg/天；多个国家推荐的低剂量为60mg-150mg/天。ACOG意见—磺胺类药物、呋喃妥因与胎儿先天缺陷风险(2017）关于硝基呋喃和磺酰胺类抗生素与胎婴儿先天缺陷之间关联的证据较为混杂。在没有合适的替代抗生素药物时，在孕早期开具磺胺类药物或呋喃妥因仍是合理的。在孕中期和孕晚期，可继续将磺胺类药物和呋喃妥因作为治疗预防尿道易感微生物引起的尿道感染及其他感染的一线药物

。妇产科医生和其他医护人员还应认识G6PD缺乏症孕妇应忌用磺胺类药物和呋喃妥因。不应拒绝给孕妇提供适当的感染治疗，因为如不治疗，感染通常会导致严重的母胎并发症。欧洲指南—妊娠期外用糖皮质激素（2017）外用糖皮质激素的治疗指数潜在不利影响BMV：戊酸倍他米松；CP：丙酸氯倍他索；HC：氢化可的松；HCB：丁酸氢化可的松；MF：糠酸莫米他松；MPA：醋酸甲泼尼龙；PC：泼尼卡酯；TRI：曲安奈德。潜在的预期益处药

品通过胎盘率（%）泼尼松龙10–12%氢化可的松15%倍他米松28-33%甲基强的松龙44.6%地塞米松67%妊娠期间，建议使用效用和缓/适度的外用糖皮质激素，而不建议使用强效糖皮质激素（低质量证据）。强效/超强效外用糖皮质激素应作为二线治疗药物使用，且使用时间应尽可能短，同时，应提供适当的产科护理，因为它们会增加胎儿低出生体重的风险（低质量证据）。妊娠期间使用强效/超强效外用糖皮质激素时，需要考虑母体接触此类药物与胎儿生长受限之间的关联性。然而，糖皮质激素的全身给药比局部给药具有更高的生物利用度，因此也比局部糖皮质激素给药具有更大的潜在胎儿毒性（全身糖皮质激素给药与胎儿出生体重减少和早产率增加相关），因此，不可优先采取全身糖皮质激素给药（低质量证据）。妊娠期外用糖皮质激素建议总结理论上，对高吸收部位（例如，生殖器、眼睑和皮肤皱褶处）进行治疗时，不良事件的危险会增加（非常低质量的证据）。在湿疹患者中，由于丝聚蛋白基因发生遗传功能缺失突变，皮肤屏障受损62，不良事件的风险可能增加。具有良好治疗指数的新近研发的亲脂性外用糖皮质激素（糠酸莫米他松、丙酸氟替卡松和甲基强的松龙）是否与低出生体重的风险相关，尚无数据可用。理论上，妊娠期使用此类药物产生的副作用与其他药物相比较小，此外，与早期制剂相比，它们具有每日仅需施用一次的实际优点（非常低质量的证据）。ACOG共识—产科临床合理使用硫酸镁（2016）2013年美国FDA发布信息：持续使用硫酸镁注射液治疗早产超过5-7天，可能会导致胎儿低血钙和骨质改变。将妊娠期药物分级从A级变更为D级，以提示对发育中的胎儿存在潜在危害。（证据是产前使用硫酸镁的平均持续时间为9.6周，平均母体摄入总剂量为3700g，已远超过目前产科所推荐使用的时间及剂量。有18例胎儿和新生儿报告长骨脱钙及骨折）ACOG支持：继续支持硫酸镁对合适的产科指征及合适的治疗时间方面的短期使用（通常<48h）妊娠期服用锂：向产科医生说明孕早期的任何暴露，并要求特别注意胎儿心血管异常筛查。如果计划停用锂，则应在4周内逐渐减量。并考虑在妊娠中期和后期重新开始锂摄入。妊娠期间，锂离子水平趋于下降，但有时也会再次增加，特别是妊娠晚期。每月测量一次血浆水平，直到妊娠第36周，然后每周测量一次，直到分娩。与以往一样，尤其需要指导孕妇避免脱水。服用锂的孕妇应在医院分娩，并由产科小组进行监测。为了预防产妇和新生儿中毒，应在分娩发作后，计划剖宫产或引产之前24-48小时暂停锂摄入，并在最后一次给予锂剂后12小时后测定锂的水平。若测定的水平不高于治疗范围，则产妇应在婴儿出生后第1天重新摄入锂，并在1周后再次检查水平。英国指南——孕前、妊娠期使用精神类药物的共识(2017)7.

结合致畸剂量效应、胎盘通过量、血浆蛋白结合率等，做出风险的综合评估—

越来越多的研究开始关注药物致畸剂量效应，但目前大多数药物的致畸剂量效应尚不清楚举例：

碳酸锂是治疗双相情感障碍的一线治疗药物。1979年，发现孕早期暴露锂与胎儿Ebstein畸形有关。2017年，132万妊娠人群队列，研究致畸剂量效应总病例600mg/天601–900mg

/天>900mg

/天OR1.65[95%CI

1.02–2.68].OR1.11(95%CI

0.46–2.64)OR1.60(95%CI

0.67–3.80)OR3.22(95%CI

1.47–7.02)胎盘通过量很多药物可以通过胎盘到达胎儿。脂溶性物质很容易通过胎盘，水溶性物质则随着分子量的增加，通过胎盘的量越来越少。除了大分子物质如肝素和胰岛素外，几乎所有药物均可不同程度地通过胎盘。ACOG指南——妊娠期糖尿病（2018年更新）妊娠糖尿病需要药物治疗时，胰岛素列为一线用药。药

品通过胎盘率（%）泼尼松龙10–12%氢化可的松15%倍他米松28-33%甲基强的松龙44.6%地塞米松67%8.

综合风险评估后，提出提出医学建议建议包括终止妊娠、不宜继续妊娠、可以继续妊娠,但必须进行产前诊断和监护、可以继续妊娠等后续处理依据循证证据和技术规范或专家共识孕期使用药物时，咨询医生、专科医生和孕妇及其家属应当进行充分沟通，在知情同意的前提下使用药物妊娠期药物咨询医患交流简单而明确告知风险情况举例：一位服用丙戊酸抗癫痫药后才发现自己怀孕的妇女来医院咨询医生患者的问题：我的孩子生下来是正常的吗？文献证据：既往的人类妊娠报告研究已明确了妊娠期服用丙戊酸的风险，其胎儿患脊柱裂的风险为1%-2%。医生的回答：对患者提出的问题往往答非所问，或不能获得满意的答案。医生的回答却是：胎儿患畸形的风险有多大？告诉孕妇其胎儿患脊柱裂的可能性为1%-2%，并未回答其孩子是否正常的问题。孕妇可能无法想象1%或2%风险意味着什么，因此对决策有点拿不准，或不放心当缺陷的可能性为1%而非100%时，对医生和孕妇来说，交流过程可能有点难度或不好理解，尤其对于缺乏医学背景的父母医生的做法：应优先使用数值（如1：1000）而非语言（“罕见”）表示信息，因为患者和医生可能对罕见的含义有不同的理解要告诉患者对致畸风险是在原有本底背景发生率的基础上，药物是否增加胎儿发生风险等例如，普通孕妇人群中脊柱裂发生率为1/1000，妊娠早期服用丙戊酸导致胎儿发生脊柱裂的风险为1/100，因此，丙戊酸导致胎儿发生脊柱裂的风险增加10倍咨询师确保交流的成功最常见的方法是让患者复述一些 重要的信息。告知不良妊娠结局的本底背景数据药物的致畸风险必须与一般人群畸形发生率背景风险比较后才有意义本底背景发生率可以是当地的数据，也可以是全国的数据，甚至是本机构积累的长序列数据每次妊娠可能有10-30%的流产风险，5%-6%的先天缺陷风险，8.1‰的死胎发生率。这些对于风险不明确的咨询很重要孕期药物咨询的相关问题不是“我的孩子生下来是正常的吗？”，而是“孕期用药是否将增加背景风险吗？”利用中国数据，要告知每次怀孕都有5-6%发生出生缺陷的风险，包括所有的出生缺陷。承认知识的局限性医生并非无所不知，我们尽全力告诉孕妇我们现在所知道的信息。前提是我们已掌握了目前最新的循证信息，并持续不断更新药物致畸证据能方便快捷地获取证据，掌握国际国内的工具和知识库孕前用药咨询原则孕前用药指导要保证生殖细胞质量，避免造成生殖细胞的遗传损伤男性生殖细胞成熟为有功能的精原细胞需要64天，因此，在受孕前2个月内暴露药物有可能导致基因突变重点关注慢性疾病需要长期使用药物，如癫痫、精神病、糖尿病、甲状腺疾病等，会同专科确定方案如果病情允许停药，应当停药至少三个月或三个月经周期后怀孕，或者如果不能停药，让药量维持到最低水平怀孕前不久用药要注意药物在体内的残留水平，特别是残留到孕早期举例：异维A酸:为美国X类药物，清除半衰期10-20小时，但由于这类药物可以高浓度储存在脂肪组织中，故夫妻双方服药后三个月内禁止怀孕。利巴韦林：清除半衰期为24小时，但药物进入体内后，可以进入红细胞，服药两月后在血中可以检测到药物，夫妻双方用药后6个月内不能怀孕孕前精神疾病患者咨询应与所有正在使用精神药物或曾有精神疾病史具有生育能力的妇女进行讨论；讨论应围绕受孕和围产期相关的风险和益处以及避孕方案。对于考虑组建家庭或增加家庭成员的有精神疾病史的妇女，需要进行正式的孕前咨询，检查妇女目前的健康状况以及她正在服用的药物对胎儿可能造成风险的现有证据。当药物治疗与孕早期致畸性相关时，孕前咨询就特别重要。对抗痉挛性镇定剂有一个特别的关注，如丙戊酸或卡马西平，即不良反应发生在确认怀孕之后。当丙戊酸用于治疗精神病时，是具有生育潜力的妇女唯一禁用的精神药物；虽然很少有例外。妇女可使用的方案包括继续目前的计划，转用胎儿和（或）母体不良影响较少的计划，或完全中断治疗。若决定停止药物治疗，则可能需要缓慢推进这一决定，方可达到一定目的，例如避免脱瘾症状或者监测女性的恶化迹象。中断药物治疗后，有效避孕所需的间隔时间取决于与该药物相关的半衰期和与药物致畸危险。非处方药物咨询案例分析——解热镇痛药全球最常用的药物之一

，具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用引起疼痛的退行性和炎症性风湿性疾病的患病率将会显著增加。这将可能导致使用也相应增加。在世界各地，各种各样的非甾体类抗炎药很容易获取并被广泛使用。每年医生开具大约6000万张处方多数为OTC药，如布洛芬（芬必得），萘普生（扑炎痛），酮洛芬等美国FDA妊娠安全性分类药物名称分类药物名称分类阿司匹林D双氯芬酸C（早期），D（晚期）萘普生C塞来考西C（早期），D（晚期）舒林酸C吡罗昔康C（早期），D（晚期）吲哚美辛C非诺洛芬B（早期），D（晚期）奥沙普秦C托美汀C（早期），D（晚期）萘丁美酮C依托度酸C（早期），D（晚期）酮洛芬C罗非昔布C（早期），D（晚期）依托考昔无酮咯酸C（早期），D（晚期）甲灭酸无布洛芬C（早期），D（晚期）氟联苯丙酸B(眼部用药），C级（口服用药），D级（晚期）美洛昔康C（早期），D（晚期）虽然有文献报道与胎儿一些先天畸形有关，但证据不一致，现有证据尚未证实用药与畸形之间的关联——

大剂量阿司匹林显示导致动物实验先天畸形的增加，如心脏疾病、神经管缺陷、肢体缺陷等——妊娠早期暴露阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸和吡罗昔康等的后代有腹裂、肢体短缩、隐睾或心脏缺陷等人类案例报道，但数个大型人群的研究结果没有一致性结论。妊娠早期用药影响胎儿动脉导管提前关闭妊娠晚期应用该类药可能会引起胎儿动脉导管过早关闭，从而引起系列不良反应，如持久性肺动脉高压、右心肥大主要发生在34周，甚至更早；有时一次剂量就可以发生，甚至有时局部使用都有导管血流的改变；有的NSAID发生率达到60-80%的病例中，如吲哚美辛；这种影响有时是可逆的，停药后1-2周自发恢复妊娠晚期用药影响病例

1孕妇

27

岁，G1P0，孕31周5天因早产收入院。当时患者正在服用消炎灵，之前没有非甾体类药物服用史。超声发现宫颈长18

mm，同时伴有羊水过多。超声心动图检查发现右室扩张并室壁增厚，且右室心功能不全。心胸比

0.34，三尖瓣全收期返流，返流峰速

3m/s（图

1

A）。胎儿大脑中动脉、脐动脉及静脉导管血流频谱及搏动指数正常。动脉导管内血流加快，收缩期与舒张期峰值流速分别为

2.6

m/s

及

0.85m/s，搏动指数

1.03，故考虑动脉导管提前收缩（图1B）。因胎心监护异常，遂紧急实施剖宫产术，娩出一男婴，体重

2450

g

，生后

1

分钟及

5分钟的

Apgar

评分

9

分及

10

分。生后超声心动图示右室肥厚及三尖瓣返流。19

天后，患儿心功能恢复正常。图

1

A

胎⼉四腔⼼切面示三尖瓣全收缩期重度返流图

1

B

频谱多普勒示动脉导管内收缩期与舒张期⾎流速度加快，搏动指数降低病例

2孕妇

29

岁，孕33周5天时常规检查疑有羊水过少及胎儿心动过速，1

周前患者曾服用消炎灵治疗咽喉炎症。超声示胎儿窦性心律，心率170次/分，心胸比0.33；右室肥厚并轻度扩张，收缩幅度降低；三尖瓣全收缩期返流，返流束达右房顶，返流峰速

3.5m/s；

二尖瓣全收缩期返流，返流峰速

2.5m/s（图

2）。图

2 ⼆尖瓣重度全收缩期返流频谱，返流峰值速度

2.5m/s二维超声可见动脉导管变窄、扭曲，频谱多普勒示动脉导管血流加速（收缩期流速及舒张期流速

2.2m/s

与

0.4m/s），搏动指数降低（PI

=1.8），考虑动脉导管过早收缩。

遂每天随访胎儿超声心动图，

2

周