女性生殖内分泌疾病功能失调性子宫出血诊疗规范

功能失调性子宫出血诊疗规范功能失调性子宫出血（dysfunctionaluterinebleeding）简称功血，指非全身及生殖系统的各种器质性疾病所引起的异常子宫出血，常表现为经量过多及经期延长、月经周期失去正常规律或出血淋漓不止。它可引起患者贫血、继发感染、不育、精神负担，子宫内膜增生或恶变，甚至需切除子宫。功血是妇科常见病，文献报道功血的发病率约占妇科门诊病人的10%。功血按发病机制可分为无排卵性和排卵性两类，约80%病例属无排卵性功血，多发生于青春期及绝经过渡期;排卵性功血约占20%，多发于育龄期。第一节无排卵性功能失调性子宫出血一、病因学研究 （一）青春期青春期无排卵功血的主要病因是雌激素对下丘脑-垂体的正反馈机制建立不完善，不能诱导LH峰形成，从而导致不排卵。青春期中枢神经系统-下丘脑-垂体-卵巢轴正常功能的建立，需复杂精细的调控，需要经过一段时间。此时，当机体受内部或外界各种因素，如精神紧张、恐惧、忧伤、过度劳累、营养失调、贫血、代谢紊乱、慢性疾病、环境及气候骤变、饮食紊乱、过度运动、酗酒以及其他药物影响时，可通过大脑皮质和中枢神经系统，引起下丘脑-垂体-卵巢轴功能调节或靶细胞效应异常而导致月经失调。 （二）绝经过渡期绝经过渡期女性卵泡储备低，对促性腺激素的敏感性降低，或下丘脑-垂体对性激素正反馈的反应性降低，因而可先出现黄体功能不足，间断或不规则排卵，引起月经失调。 （三）育龄期育龄期妇女也可因内、外环境某种刺激，如劳累、应激、流产、手术或疾病引起短暂的无排卵。或者因肥胖、多囊卵巢综合征、高催乳素血症等长期存在的因素，引起持续无排卵而导致月经失调。二、病理生理特点 （一）病理生理改变功能失调性子宫出血（简称功血）基本的病理生理改变为中枢神经系统-下丘脑-垂体-卵巢轴神经内分泌调控异常，或者卵巢、子宫内膜或肌层局部调控功能的异常。卵巢内卵泡有不定时、不同程度的发育，无优势卵泡及黄体形成。发育中的卵泡持续分泌不等量的雌激素，但不足以诱导LH峰;孕酮水平低下，使子宫内膜持续增殖甚至增生。雌激素水平不规则波动，子宫内膜不规律地脱落，退化脱落的部位、深度、范围及时机皆可不规律，发生雌激素撤退或突破性出血。子宫内膜在单一雌激素作用下持续增生，因多数生长卵泡退化闭锁，导致雌激素水平突然急剧下降，内膜失去激素支持而脱落，即发生撤退性出血。各种原因引起的无排卵也可导致子宫内膜受单一雌激素刺激且无孕酮对抗而发生雌激素突破性出血。雌激素突破性出血分为两种类型:一种类型是低水平雌激素维持在阈值水平，可发生间断性少量出血，内膜修复慢，出血时间延长;另一种类型是高水平雌激素维持在有效浓度，引起长时间闭经，因无孕激素参与，内膜增厚但不牢固，容易发生急性突破性出血，引起出血增多或持续不断、不可预计。功能失调性子宫出血还与子宫内膜出血自限机制缺陷有关，如组织脆性增加、子宫内膜脱落不完全致修复困难、局部血管结构和功能异常、凝血与纤溶异常以及血管舒张因子异常等。 （二）子宫内膜病理改变无排卵性功能失调性子宫出血患者的子宫内膜受雌激素持续作用而无孕激素拮抗，可发生不同程度的增生性改变，分别表现为子宫内膜增生症的三种类型:单纯型增生、复杂型增生及不典型增生。不典型增生系子宫内膜癌前病变，可发展为子宫内膜腺癌。部分无排卵功血患者在月经后半期甚至月经期仍表现为内膜增生期形态，无分泌期表现，即增殖期子宫内膜。少数无排卵性功血患者子宫内膜为萎缩型子宫内膜。三、临床表现临床主要症状是子宫不规则出血，表现为月经周期紊乱，经期长短不一，经量不定或增多，甚至大量出血。出血期间一般无腹痛或其他不适，出血量多或时间长时，常出现头晕、乏力、心悸等贫血症状，大量出血可导致休克。出血的类型决定于血清雌激素的水平及下降的速度、雌激素对子宫内膜持续作用的时间及内膜厚度。异常子宫出血根据出血的特点分为:①月经过多:周期规则，经期延长（7d）或者经量过多（80ml）。②子宫不规则过多出血:周期不规则，经期延长，经量过多。③子宫不规则出血:周期不规则，经期延长而经量正常。④月经过频:月经频发，周期缩短（21d）。四、诊断及鉴别诊断 （一）诊断功能失调性子宫出血的诊断是病因性诊断，主要依据病史、体格检查及辅助检查排除全身性或生殖系统器质性因素作出功能失调性子宫出血诊断。需要排除妊娠相关出血（流产、宫外孕等）、非生殖道（泌尿道、直肠、肛门）及生殖道其他部位（宫颈、阴道）的出血、生殖器官肿瘤、感染、血液系统及肝肾重要脏器疾病、甲状腺疾病、生殖系统发育畸形、外源性激素及医源性原因所致的异常子宫出血等。1.询问病史了解目前流血情况、子宫出血的类型、发病时间、病程经过、流血前有无停经史及以往治疗经过。注意患者的年龄、月经史、婚育史及避孕措施，全身有无相关疾病，如肝病、血液病、糖尿病，甲状腺、肾上腺或垂体疾病等，有无精神紧张、情绪打击等影响正常月经的因素，近期有无服用干扰排卵的药物或抗凝药物等。还应了解已做过的检查和治疗情况。2.体格检查包括全身检查、妇科检查，以排除全身性疾病及生殖器官器质性病变。妇科检查首先要明确出血来自子宫腔，以排除宫颈疾病或阴道疾病引起的出血。3.辅助检查（1）子宫内膜取样①诊断性刮宫:简称诊刮。目的是止血和明确子宫内膜病理诊断。年龄35岁，药物治疗无效或存在子宫内膜癌高危因素的异常子宫出血患者，应行诊刮明确子宫内膜病变。可在经前期或月经来潮6h内诊刮，以明确卵巢排卵和黄体功能。不规则阴道流血或大量出血时可随时诊刮。诊刮时必须进行全面搔刮整个宫腔，尤其是两侧宫角。诊刮时应注意宫腔大小、形态，宫壁是否平滑，刮出物的性质和量。疑有子宫内膜癌时，应进行分段诊刮。青春期或无性生活史患者，若严重出血经药物治疗失败或疑有器质性病变，应经患者或其家属知情同意后考虑诊刮。②子宫内膜活组织检查:可以为临床医师提供重要诊断依据。应根据实际情况，结合几种检测方法和器械进行活检。目前，国外推荐使用Karman套管或小刮匙等进行内膜取样，其优点是创伤小，能获得足够组织标本用于组织学诊断。（2）超声检查:经阴道超声检查，可检查出部分黏膜下肌瘤、子宫内膜息肉等生殖系统器质性病变，并可根据内膜超声相特征判断体内雌、孕激素水平。（3）宫腔镜检查:是鉴别子宫出血原因的有效手段。在宫腔镜直视下选择病变区进行活检，可提高宫腔病变，如子宫内膜息肉、子宫黏膜下肌瘤、子宫内膜癌的早期诊断率。（4）基础体温测定:基础体温呈单相型，提示无排卵。（5）激素测定:雌激素、孕激素测定无周期性波动，特别是孕激素始终停留在增殖期水平。测定血睾酮、催乳素水平，以排除其他内分泌疾病。（6）妊娠试验:尿或血HCG测定，排除妊娠及妊娠相关疾病。（7）宫颈细胞学检查:排除宫颈病变。（8）宫颈黏液结晶检查:经前出现羊齿植物叶状结晶，提示无排卵。（9）阴道脱落细胞涂片检查:无排卵患者涂片一般表现为中、高度雌激素影响，无周期性变化。（10）感染病原体监测:对年轻性活跃者，应检测淋病双球菌、解脲支原体、人型支原体和沙眼衣原体。（11）血常规检查和血凝功能测定:查血红细胞计数及血细胞比容、血小板计数、出血凝血时间、凝血酶原时间，以了解贫血情况和有无凝血功能异常。（12）其他检查:常规检测甲状腺、肾上腺及肝功能，以排除由这些疾病所引起的异常子宫出血。（二）鉴别诊断在诊断功能失调性子宫出血前，必须排除生殖器官病变或全身性疾病所导致的生殖器官出血。鉴别诊断需依据详细的月经及出血史、全身体检及盆腔检查、常规全血象检查、凝血功能检查，血绒毛膜促性腺激素（HCG）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FsH）、催乳素（PRL）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、孕酮（P）测定，甲状腺功能、诊刮或子宫内膜活检病理、宫颈刮片、宫腔镜等手段。需注意鉴别的疾病如下。（1）与妊娠有关的各种子宫出血:包括异常妊娠或妊娠并发症，如各种流产、异位妊娠、葡萄胎、子宫复旧不良、胎盘残留、胎盘息肉等。（2）生殖器官肿瘤:如子宫肌瘤、子宫内膜癌或肉瘤、宫颈癌、滋养细胞肿瘤、卵巢肿瘤、输卵管癌等。 （3）生殖器官感染:如急性或慢性子宫内膜炎、子宫肌炎和生殖道淋病双球菌、支原体和衣原体感染等。（4）子宫其他病变:如子宫腺肌症、子宫内膜息肉、子宫动-静脉瘘、子宫内膜血管瘤。（5）宫内节育器或异物，生殖道创伤引起的子宫不规则出血。（6）激素类药物使用不当、服抗凝药或抗纤溶药不当等引起的子宫不规则出血。 （7）全身疾病:如血液病、肝脏疾病、肾上腺皮质功能失调、甲状腺功能亢进症或减退症、红斑狼疮等。五、并发症功能失调性子宫出血可能引起的常见并发症包括:（1）贫血:因长期出血引起不同程度的贫血，部分患者造成重度贫血。（2）继发感染:长期子宫出血患者容易继发盆腔感染，引起腹痛、分泌物异常等表现。 （3）不孕:功能失调性子宫出血患者因不排卵或黄体功能异常导致不孕:此外，贫血、盆腔感染也是造成不孕的原因。 （4）子宫内膜病变:长期无排卵的不规则子宫出血也可能并发器质性病变。对于长期无排卵的不规则流血患者或长期应用雌激素治疗的患者，都必须注意子宫内膜的变化是否发展成为增生型子宫内膜腺瘤或子宫内膜腺癌。六、治疗无排卵性功血患者治疗方案应根据患者年龄、病程、血红蛋白水平、随诊条件等因素全面考虑。总的原则:出血阶段应迅速、有效地止血和纠正贫血。血止后应尽可能明确病因，并进行针对性治疗，选择合适方案控制月经周期或诱导排卵，预防复发及远期并发症。（一）一般性治疗贫血患者应加强营养，改善全身情况，可补充铁剂、叶酸、维生素C和蛋白质，贫血严重者尚需输血。出血期间避免过度疲劳和剧烈运动，保证充分的休息。流血时间长者给予抗生素预防感染，适当应用凝血药物以减少出血量。（二）药物治疗药物治疗是功能失调性子宫出血的一线治疗方法。青春期和育龄期功能失调性子宫出血患者，以止血、调整周期、促排卵为主进行治疗;绝经过渡期功能失调性子宫出血，以止血、调整周期、减少经量、防止子宫内膜病变为治疗原则。通常使用性激素止血和调整月经周期。1.止血根据出血量选择合适的制剂和使用方法。对大量出血患者，要求在性激素治疗8h内见效，24～48h内出血基本停止，若96h以上仍不止血，应考虑有器质性病变存在。（1）联合用药:性激素联合用药的止血效果优于单一药物。出血量不多、轻度贫血的青春期功能失调性子宫出血和育龄期无排卵性功能失调性子宫出血，可于月经第1天采用口服复方低剂量避孕药共21d，停药7d，共28d为一周期。急性大出血、病情稳定，可用复方单向口服避孕药6～8h1片，止血后每3d递减1/3量至每日1片维持量，共21d停药。绝经过渡期功能失调性子宫出血则在孕激素止血基础上配伍雌、雄激素，如用三合激素（黄体酮12.5mg,雌二醇1.25mg,睾酮25mg）2ml肌内注射，每12h一次，血止后递减至每3d1次，共21d停药。（2）雌激素:青春期功血急性大量出血时，可用大剂量雌激素迅速提高血内雌激素浓度，使增殖或增生的子宫内膜在原有厚度基础上，短期内修复创面而止血，也称雌激素内膜生长法。使用雌激素止血，原则上尽可能使用最低有效剂量，并进行严密观察，以免激素应用不当而引起出血。目前，多选用结合雌激素2.5mg,每4～6h一次，血止后每3d递减1/3量，直至维持量1.25mg,每日1次，也可用苯甲酸雌二醇3～4mg/d，出血停止3d后开始减量，通常每3d以1/3量递减，从血止日期算起第21日停药。间断性少量长期出血者，可用生理剂量雌激素治疗。如结合雌激素1.25mg,每日1次，共21d。采用雌激素止血，可于血止后2周开始加用孕激素7～10d，使子宫内膜转化。雌、孕激素的同时撤退，有利于子宫内膜同步脱落。（3）孕激素:止血适用于体内已有一定雌激素水平的功能失调性子宫出血患者。补充孕激素可使雌激素作用下持续增生的子宫内膜转化为分泌期，停药后短期即有撤退性出血，子宫内膜脱落较完全，起到药物性刮宫的作用，也称孕激素内膜脱落法。常用的方法有:黄体酮每日20～40mg肌内注射，用药5d左右。地屈孕酮10mg,2/d，用药10d。微粒化孕酮每日200～300mg,用药10d。醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）每日6～10mg/d，用药10d。出血较多者，可选用对内膜作用效价高的炔诺酮5～7.5mg口服，每6h1次，一般用药4次后出血量明显减少或停止，改为8h一次，再逐渐减量，每3d递减1/3量，直至维持量每日2.5～5mg,持续用到血止后21d左右停药。大剂量的合成孕激素通过抑制垂体分泌促性腺激素，进而抑制卵巢分泌雌激素，内源雌激素的降低使增殖或增生的子宫内膜发生萎缩，出血减少或停止。停药后3～7d内膜脱落出血。（4）雄激素:可用于绝经过渡期功血。雄激素有拮抗雌激素、减轻盆腔充血和增强子宫平滑肌及子宫血管张力的作用，可减少子宫出血量，协助止血，但大量出血时，单独应用雄激素不能立即改变内膜脱落过程，也不能使其迅速修复，效果不佳。（5）宫内孕激素释放系统:在宫腔内放置释放孕激素的宫内节育器。常用的曼月乐宫内系统可局部释放左旋-18-甲基炔诺酮，使子宫内膜萎缩变薄，能减少经量80%～90%，有时甚至出现闭经，达到避孕和减少出血的双重目的。适合用于月经过多又不要求生育的已婚女性。（6）促性腺激素释放激素激动药（GnRH-a）:通过抑制卵巢功能、降低雌激素水平使子宫内膜萎缩，从而减少出血甚至发生闭经。用药期间可能会出现性激素低下相关问题，如潮热、出汗等绝经症状，必要时需要补充雌激素进行反向添加治疗。（7）非甾体抗炎药:有减少出血量的辅助作用，但不能赖以止血。出血期间服用前列腺素合成酶抑制药，如氟芬那酸200mg,每日3次，可使子宫内膜剥脱时出血减少。（8）其他辅助药物:可使用抗纤溶药物，如服用氨甲环酸，使用维生素K4、巴曲酶（立止血）等促进凝血，维生素C、卡巴克洛（安络血）、酚磺乙胺（止血敏）等增强毛细血管抗力，在止血治疗中起辅助作用。2.调整月经周期用性激素达到止血目的后，需继续用药以控制周期，防止功能失调性子宫出血再次发生。一般连续用药调整3个周期。在此过程中，务必积极纠正贫血，加强营养，以改善体质。常用的调整月经周期方法如下。（1）雌、孕激素序贯疗法:即人工周期，为模拟自然月经周期中卵巢的内分泌变化，序贯应用雌、孕激素，使子宫内膜发生相应变化，引起周期性脱落，适用于青春期功能失调性子宫出血或育龄期功能失调性子宫出血内源性雌激素水平较低者。常用补佳乐1～2mg（或结合雌激素0.625mg），于出血第5日起，每晚1次，连服21d，至服药第11日，每日加用黄体酮注射液20mg肌内注射（或甲羟孕酮8～10mg口服），两药同时用完，停药后3～7d出血。于出血第5日重复用药，一般连续使用3个周期。用药2～3个周期后，患者常能自发排卵。若患者体内有一定雌激素水平，雌激素可采用半量或1/4量。（2）雌、孕激素联合法:适用于育龄期功能失调性子宫出血内源性雌激素水平较高患者或绝经过渡期功能失调性子宫出血患者。可于止血周期撤药性出血第5日起用复方口服避孕药，连服21d，撤药后出现出血，血量较少。连续3个周期为1个疗程。（3）后半周期疗法:适用于青春期功能失调性子宫出血或绝经过渡期功能失调性子宫出血。于月经周期后半期（撤药性出血的第16～25日）服用甲羟孕酮8～10mg/d，连服10d以调节周期。共3个周期为一疗程。3.促进排卵调整周期药物治疗几个疗程后，部分患者可恢复自发排卵。青春期一般不提倡使用促排卵药物。对有生育要求的育龄期功血患者，可采取促排卵治疗。常用的方法如下。（1）氯米芬（C）:适用于体内有一定水平雌激素的功能失调性子宫出血患者。于出血第5日起，每晚服50mg,连续5d。若排卵失败，可重复用药，C剂量逐渐增至100～150mg/d。一般连用3个月，不宜长期应用。（2）绒促性素（HCG）:具有类似LH作用而诱发排卵，适用于体内FsH有一定水平、雌激素中等水平者。一般与其他促排卵药联用，B超监测卵泡发育接近成熟时，可肌内注射HCG5000～10000U以诱发排卵。（3）尿促性素（HMG）:对氯米芬效果不佳、要求生育的功能失调性子宫出血患者，可于出血第3～5日每日肌内注射HMG1～2支，直至卵泡发育成熟，并肌内注射HCG5000～10000U以提高排卵率。（三）手术治疗1.诊断性刮宫最常用，既能明确诊断，又能迅速止血。适用于急性大出血或存在子宫内膜癌高危因素、贫血严重、药物治疗无效、病程较长的已婚育龄期或绝经过渡期的功能失调性子宫出血患者。对青春期或未婚育龄期功能失调性子宫出血患者刮宫应持慎重态度。2.子宫内膜切除术利用宫腔镜下电切割或激光切除子宫内膜，或采用滚动球电凝或热疗等方法，使子宫内膜凝固或坏死。适用于经量多的绝经过渡期功能失调性子宫出血和经激素治疗无效且无生育要求的育龄期功能失调性子宫出血。经宫颈子宫内膜切除术（TCRE），即经宫腔镜在B超监视下，采用激光、微波或电凝的方法，破坏子宫内膜功能层及部分基底层，使其失去对卵巢性激素的反应能力，从而达到治疗功能失调性子宫出血的目的，适用于不宜或不愿切除子宫，且无生育要求的出血量过多的患者。3.子宫切除术经各种治疗效果不佳、持久不愈，无生育要求并了解所有治疗功血的可行方法后，由患者和家属知情选择接受子宫切除术。第二节排卵性功能失调性子宫出血一、病因与病理生理排卵性功能失调性子宫出血多发生于育龄妇女，主要由黄体功能异常引起，分为黄体功能不足和黄体萎缩不全两种类型。（一）黄体功能不足月经周期中有卵泡发育及排卵，但黄体期孕激素分泌不足或黄体过早退化，导致子宫内膜分泌反应不良或黄体期缩短。多种因素可引起黄体功能不足:神经内分泌调节功能紊乱可导致卵泡期FsH缺乏，使卵泡发育缓慢，雌激素分泌减少，从而对垂体及下丘脑正反馈不足;LH脉冲频率虽增加但峰值不高及排卵峰后颗粒细胞LH受体缺陷，使排卵后黄体发育不全，孕激素分泌减少;LH/FsH比值异常也可造成性腺轴功能紊乱，使卵泡发育不良，排卵后黄体发育不全，也可使子宫内膜分泌反应不足。有时黄体分泌功能正常，但维持时间短。部分患者在黄体功能不足的同时，表现为血催乳激素水平增高。生理性因素如初潮、分娩后、绝经过渡期、内分泌疾病、代谢异常等，也可能出现下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱，导致黄体功能不足的发生。黄体功能不足时，子宫内膜形态一般表现为分泌期内膜腺体分泌不良、间质水肿不明显或腺体与间质发育不同步。内膜活检显示分泌反应落后2d。（二）黄体萎缩不全患者月经周期有排卵，黄体发育良好，但萎缩过程延长，导致子宫内膜不规则脱落。由于下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能紊乱，或溶黄体机制失常，引起黄体萎缩不全，即黄体不能在3～5d内完全退化，或退化时间延长孕酮持续分泌，导致内膜持续受孕激素影响不能如期完整脱落。黄体萎缩不全的患者，月经第5～6日仍能见呈分泌反应的子宫内膜，常表现为残留的分泌期内膜与出血坏死组织及新增生的内膜混合共存（混合型子宫内膜）。二、临床表现排卵性功能失调性子宫出血多发生在生育年龄的女性，部分见于青春期少女和绝经过渡期女性。临床上以出血时间与BT曲线对照，分为月经量多与经间出血两类。经间出血又进一步分为经前出血、月经期长、围排卵期出血三种情况。黄体功能不足一般表现为月经频发，周期缩短。有时月经周期虽在正常范围内，但卵泡期延长，黄体期缩短。部分表现为经前出血和月经过多，合并不孕和早期流产。黄体萎缩不全表现为月经周期正常，但经期延长，可长达10余日，且出血量多。围排卵期出血为月经中期的少量出血（≤7d），可能与排卵前雌激素高峰后的激素水平波动有关。三、诊断与鉴别诊断（一）诊断1.黄体功能不足引起的排卵性功血根据月经周期缩短、不孕或早孕时流产，无引起子宫异常出血的生殖器官器质性病变，基础体温双相型但高温相小于11d，子宫内膜显示分泌反应至少落后2d，可作出诊断。2.黄体萎缩不全引起的排卵性功血根据经期延