常见出生缺陷的分类课件

提

纲1出生缺陷定义及分类我国出生缺陷概况出生缺陷发生的原因出生缺陷的预防神经管畸形的预防围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防定义:出生缺陷主要是指胚胎或胎儿先天结构或功能异常，可以是发生在消化道、心血管、神经系统、泌尿系统和肢体的结构异常，也可以时先天性代谢异常。出生缺陷是围产儿 死亡和婴幼儿死亡的首要原因。出生缺陷不包括早产儿、低出生体重儿等。2出生缺陷定义常见出生缺陷的分类3形态异常

变形缺陷

裂解缺陷

发育不良

畸形缺陷功能障碍先天性智力低下的几天内死亡A.一个无脑畸形婴儿的前面观；这些无脑畸形婴儿通常在出生后B.同一个无脑畸形婴儿的后面观，颈部和胸部脊柱裂神经管畸形无脑儿4脊柱裂唇裂腭裂唇裂腭裂5多指多趾6先天性心脏病7肢体畸形单侧肢体缺如（无肢畸形）机体未形成手臂和手。这种发育异常发生在妊娠的第4－8月8唐氏综合征9提

纲10出生缺陷定义及分类我国出生缺陷概况出生缺陷发生的原因出生缺陷的预防神经管畸形的预防围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防我国出生缺陷的现状(数量和种类)11全世界每年

500 多万出生缺陷我国每年

100 万出生缺陷，占出生的5%先天性心脏病22万神经管畸形10万唇腭裂5万唐氏综合征3万1988-2002年全国先天畸形总发生率（1/万）12<全国妇幼卫生检测办公室中国出生缺陷检测中心>全国先天畸形顺位131996年总唇裂(14.5/万）神经管缺陷(13.6/万）多指趾(9.2/万）6.肢体短缩(5.2/万）2002年总唇裂(13.6/万）多指趾(12.6/万）先天性心脏病(10.6/万）先天性脑积水(6.5/万）

4.神经管缺陷(10.6/万）先天性心脏病(6.2/万）

5.先天性脑积水(7.5/万）6.肢体短缩(6.5/万）中国出生缺陷明显高于发达国家1415据估计, 我国主要BD经济负担为：神经管畸形：2亿唐氏综合症：20亿先天性心脏病： 130亿16提

纲17出生缺陷定义及分类我国出生缺陷概况出生缺陷发生的原因出生缺陷的预防神经管畸形的预防围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防0-18天12周40周12318胚细胞样转变:

卵裂、植入(相当于着床) 和原肠胚形成胚胎发生:

基本器官和四肢将形成，并产生功能胎儿发育：所有的器官和系统都已成形，开始产生功能，并且随着细胞分裂而长大胎儿的宫内发育分为3个阶段出生缺陷在胎儿发育的三个阶段都有可能发生19胚细胞样转变阶段的畸形 （如，联体婴）胚胎畸形神经管畸形肢体缺如肾发育不全先天性心脏病或泌尿道畸形唇裂

＋ 腭裂胎儿畸形胎儿发育阶段，引起畸形病例极少胎儿发育阶段，致畸因子作用下，可能发生胎儿发育迟缓、早产和低出生体重儿引起出生缺陷的原因20遗传因素母体的营养状况药物致畸生物理化因素遗传因素21染色体结构异常基因突变基因重组母体营养状况维生素、微量元素和矿物质摄入不足的不良影响围孕期补充维生素和矿物质，可以预防和降低微量营养素缺乏引起的出生22

缺陷明确致畸的药物血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)乙醇(Alcohol)氨基喋呤Aminopterin)雄激素(Androgen)卡马西平(Carbamazepine)氯化联苯(Chlorbiphenyl)双香豆素(Coumarin)环磷酰胺(Cyclophosphamide)丹那唑(Danazol)乙烯雌酚

(Diethylstilbesterol)(Etretinate)异维甲酸(Isotretinoin)锂(Lithium)甲巯米唑(Methimazol)氨甲蝶呤（Methotrexale）青霉胺(Penicillamine)苯妥英钠(SodiumPhenytoin)放射活性碘(Radioactiveiodine)四环素(Tetracycline)三甲双酮(Trimethadione)丙戊酸(Valpoic

acid)23生物理化因素24化学致畸因素接触有害（毒）化学物质酒精、尼古丁、毒品物理致畸因素：射线、超声波、噪声、高热生物致畸因素：风疹病毒、巨细胞病毒、微生物（弓形体）提

纲25出生缺陷定义及分类我国出生缺陷概况出生缺陷发生的原因出生缺陷的预防神经管畸形的预防围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防出生缺陷，预防胜于治疗基因突变或多态性各种维生素协同作用，可达到预防和降低神经管畸形和其他先天畸形的目的遗传因素

(不可控)环境因素

(可控)营养因素

(可干预)药物致畸

(可干预)生物理化因素

(可干预)26出生缺陷的预防措施预防措施类别

效

果一级预防 预防发生，降低出生缺陷率二级预防 避免出生，降低部分出生缺陷率三级预防 避免致残，减轻“疾病负担”27

NCMIHPUHSC已知有效的出生缺陷一级预防措施（预防出生缺陷发生）28

NCMIHPUHSC增补含叶酸的复合维生素片

可预防70%神经管畸形、15%其他重大体表畸形、35%先心病接种风疹疫苗

可预防1/1,000先天性风疹综合征避免孕期不必要的自行乱用药和大量饮酒早期发现和治疗糖尿病和高血压等疾病避免孕期接触有害物质(重金属、溶剂、农药）避免近亲结婚生育和大龄(>35岁）生育

可预防单基因缺陷和染色体异常产前筛查和诊断是有效的出生缺陷

二级预防措施29

NCMIHPUHSC胎儿B超检查（体表和内脏结构畸形）孕妇血清生化检查（二联、三联

- 神经管畸形、腹壁畸形、染色体异常）羊膜腔穿刺或CVS（染色体异常、地中海贫血、G6PD缺陷、常见单基因病）我国采取出生缺陷预防对策的效果30如以上一级和二级预防措施在全国80%的人群中推广，预计：出生缺陷率可降低40%左右婴儿死亡率可降低35%左右提

纲31出生缺陷定义及分类我国出生缺陷概况出生缺陷发生的原因出生缺陷的预防神经管畸形的预防围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防神经管畸形及其分类神经管畸形(NTD)是脊柱和大脑发育过程中神经管发育障碍引起的畸形的总称。神经管闭合不全被称为脊柱裂。神经管内部的组织可能会通过未闭合和部位向外突出。如果突出的部分只包含了脊髓膜，那就是脊膜膨出；如果突出的部分也包括脊髓，那就是脊膜脊髓膨出；如果突出的部分还包含了脑组织，那就是脑膨出32神经管缺陷33中国发生率高于发达国家，仍有下降空间产前诊断在降低NTD发生率方面有重要作用，应全面提高各级医院的产前诊断水平，特别是脊柱裂的产前诊断水平存在明显的地域差异，北方省份发生率明显高于南方省份，北方省份尤应重视针对NTD的产前诊断水平农村高于城市，除产前诊断外，应提高含叶酸的复合维生素对神经管缺陷干预的实施效果北方省份发生率北京4.2天津4.8河北20.8山西52.0内蒙32.2辽宁10.9吉林8.4黑龙江7.1河南19.7山东6.2陕西26.9甘肃33.1青海20.1宁夏13.8新疆----2002年全国南北方各省NTDs发生率（1/万）南方省份发生率上海4.8江苏3.0浙江5.9安徽3.9福建4.1江西7.5湖北4.9湖南8.0广东5.0广西8.5海南12.5四川5.0贵州13.5云南8.8西藏----重庆5.1

34神经管畸形可能的发病机理大多数病例的发病机理不清楚高同型半胱氨酸血症或蛋氨酸缺乏能诱发神经管畸形B族维生素包括天然和合成的叶酸在同型半胱氨酸代谢中起着重要作用35神经管畸形相关的病因学遗传因素环境因素Methylene-tetrahydrofolate-reductasegene基因异常Methioninesyntasegene合成酶基因

Transcription

factor

AP-2

gene

转录因子叶酸缺乏

VitB缺乏蛋氨酸的摄入神经管畸形高同型半胱氨酸血症细胞毒性引起细胞DNA损伤细胞凋亡36同型半胱氨酸浓度升高是引起神经管畸形的主要原因遗传因素和营养因素是影响同型半胱氨酸代谢的两大因素遗传因素目前属于人为不可控制的因素营养环境成为可以干预的手段神经管畸形的干预机制37*MTHFR亚甲基四氢叶酸还原酶,当MTHFR基因突变或多态性影响5-甲基四氢叶酸合成,导致同型半胱氨酸浓度升高.叶酸、维生素B2、B6、B12的缺乏诱发神经管畸形的重要原因（机制）基因突变或多态性叶酸的作用——为分解同型半胱氨酸的物质5-甲基-四氢叶酸提供基础原料维生素B2的作用——为分解同型半胱氨酸的物质5-甲基-四氢叶酸的合成提供辅酶维生素B12的作用—为分解同型半胱氨酸提供辅酶维生素B6的作用——为分解同型半胱氨酸提供辅酶营养因素（可干预）遗传因素(不可控)各种维生素协同作用,共同促进同型半胱氨酸的代谢达到预防神经管畸形的目的38我国育龄妇女的叶酸营养状况如何？总的来讲，我国育龄妇女体内叶酸缺乏的现象是比较普遍妇女怀孕后，母体子宫、胎盘的增长和胎儿的生长发育对叶酸的需要量还会增加， 越接近怀孕后期越容易缺乏叶酸，使得怀孕妇女体内叶酸缺乏更加普遍。39预防神经管畸形，时间是关键胎儿神经管发生和闭合在受孕后28天内完40成提

纲41出生缺陷定义及分类我国出生缺陷概况出生缺陷发生的原因出生缺陷的预防神经管畸形的预防围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防Prof.

Andrew.E.Czeizel,MD, C.Sc.,D.Sc.WHO设在布达佩斯的遗传病控制中心主任42多基因遗传:再发的概率比初发高10倍环境因素:饮食，营养等因素孕早期是关键:受孕后第

15至第28天形成,因而“围孕期补充维生素”具有重要意义神经管畸形（

NTD）特征43既往降低再发神经管畸形发生的干预性研究的数据及结果4495%产下NTD子代的妇女无以往NTD妊娠史通过围孕期补充含叶酸的多种维生素，是否能降低NTD的初次发生？叶酸用药最大剂量

(>

1

mg, 如:4

mg) 不适于大样本人群或缺乏医疗监控的情形下应用。因此引出的问题：生理剂量(<

1

mg)的补充是否有效？围孕期多种维生素的补充，可能出现的其它作用？45匈牙利随机双盲对照临床试验(RCT)的研究目的试验用药成分表多种维生素(爱乐维®)安慰剂微量元素维生素A4000IUB11.6mgB21.8mg烟酰胺19.0mgB62.6mg泛酸钙10.0mg生物素0.2mgB124.0mcgC100.0mg7.5mgD500.0IUE15.0mg叶酸0.8mg矿物质钙125.0mg磷125.0mg镁100.0mg铁60.0mg微量元素铜1.0mg1.0mg锰1.0mg416.0mg锌7.5mg7.5mgRCT研究结果

:减少神经管畸形的初发提供子代信息的对象人数观察到的NTDNTD的预测数No.Per

1000No.Per

1000维生素组（爱乐维®配方）247100.006.92.78对照组（矿物质）23916*2.516.62.78RR

(with

95%

confidence

interval)

=

0.06

(

0.00,

0.63

)Fisher

test P2

=

0.01*无脑畸形2,腰或胸脊柱裂2,无脑畸形合并脊47柱裂2其他反应48受孕前补充多种维生素月经周期较前规律性生活无明显差异受孕率提高5%受孕成功时间缩短体重无增长早孕反应减少-爱乐维和安慰剂组,重度早孕反应的发生率分别为3.0%和6.6%，爱乐维显示了良好的疗效。-同时,针对轻度早孕反应，爱乐维组发生率也低于安慰剂组。不增加孕妇体重显著降低NTD以外的其他CAs49其他反应在受孕后补充多种维生素围孕期补充多种维生素和对照组（非多维组）的对照研究结果CAs类型

CAs组别多种维生素组

(N=2,471)非多维组

(N=2,391)RR

(with

95%

CI)No.RateNo.Rate单一CAsNTD00.062.510.07(0.04,0.13)颌面部裂41.6252.090.77(0.22,2.69)心血管畸形104.05208.360.42(0.19,0.98)泌尿道畸形20.8193.760.21(0.05,0.95)肢体缺如10.4052.090.19(0.03,1.18)肥厚性幽门狭窄20.8183.340.24(0.05,1.14)其他228.903213.380.68(0.37,1.10)多种CAs104.05125.020.81(0.36,1,26)Total5120.649740.570.53(0.35,

500.70)验证围孕期补充多种维生素是否可以减少泌尿道和心血管畸形，肢体缺如和幽门狭窄。对降低NTD发生作出准确的评估。获取颌面部裂畸形的相关数据。51大规模人群临床干预对照研究的目的干预性研究补充组未补充组随机对照实验子代数子代患NTD数量RR

(95%CI)2,47102,39160.06(0.04,0.13)群体双盲对照研究子代数子代患NTD

数量OR

(95%CI)3,05613,05690.11(0.01,0.91)总计子代数子代患NTD

数量OR

(95%CI)5,52715,447150.08(0.01,0.47)52两项匈牙利围孕期含叶酸多种维生素补充的临床研究中NTD的减少状况在多种维生素补充组(MV)和未补充组(No-MV)中提示子代患心血管畸形的数量心血管CAsRCTTCSPooleddataMV(N=2,471)No.No-MV(N=2,391)No.MV(N=3,056)No.No-MV(N=3,056)No.MV(N=5,527)No.No-MV(N=5,447)No.室间隔室间隔缺损其它小计213821053819120741127330其他71023303040总计102031504170OR

(with

95%CI)0.42(0.19,0.98)0.60(0.38,0.96)0.57(0.39,0.85)53在多种维生素补充组(MV)和未补充组(No-MV)中提示子代患泌尿道先天性畸形的数量泌尿道CAsRCTTCSPooleddataMV(N=2,471)No.No-MV(N=2,391)No.MV(N=3,056)No.No-MV(N=3,056)No.MV(N=5,527)No.No-MV(N=5,447)No.肾缺如/发育不全032023多囊肾梗阻性Cas112031肾盂输尿管连接处狭窄04213217其它118697小计1510191124总计2914191628OR

(with

95%

CI)0.21(0.05,0.95)0.71(0.33,1.50)0.50(0.305,4

1.04)在多种维生素补充组(MV)和未补充组(No-MV)中提示子代患其他先天性畸形的数量其它“candidate”CAsRCTTCSPooleddataMV(N=2,471)No.No-MV(N=2,391)No.MV(N=3,056)No.No-MV(N=3,056)No.MV(N=5,527)No.No-MV(N=5,447)No.颌面部裂唇裂±腭裂433275后腭裂021113共计454388OR

(with

95%CI)0.77(0.22,2.69)1.63(0.31,28.8)0.99(0.37,2.63)肢体缺如151328OR

(with

95%CI)0.19(0.03,1.18)0.33(0.01,3.71)0.25(0.05,1.16)肥厚性幽门狭窄2802210OR

(with

95%CI)0.24(0.05,1.14)0.00(0.00,26.8)0.20(0.04,0.90)直肠/肛管闭锁/狭窄011415OR

(with

95%CI)–0.31(0.02,2.52)0.20(0.02,155.69)围孕期多种维生素补充(含0.8

mg叶酸)对预防NTD的发生，效果显著优于单独使用叶酸。(约90%)可减少心血管先天性畸形的发病率, 尤其是室间隔缺损、泌尿道阻塞性先天性畸形 和肾盂输尿管连接处的狭窄或梗阻可减少先天性肢体缺如，先天性幽门狭窄，直肠/肛管狭窄/梗阻的发生对预防颌面部裂畸形的发生无效(剂量依赖性效应?)56结

论主要的先天性畸形的发生率降低约1/3。先天性畸形初级预防明显优于所谓的二级预防。

消极对待“补充叶酸/多种维生素（如食物强化供给或未受孕期补充）用于一级预防先天性畸形”的做法，应视为对公共

卫生的失职。57结 论（续）饮食：摄入富含叶酸和其他维生素的食物58围孕期叶酸和多种维生素的补充食品强化总体预防为增加叶酸摄入量采用膳食疗法的难点59叶酸平均实际摄入量低理想的叶酸摄入量0.18

mg/day0.66

mg/day膳食中叶酸的生物利用度低30-80

%天然膳食中的叶酸在增加机体叶酸水平的作用不大(饮食中大量摄入叶酸并未增加红细胞中叶酸水平)由于膳食叶酸的生物利用度较低，因此即使摄取富含叶酸的食物，也需要摄入大量的食物才能达到推荐的每日摄入量（RDI）——800ug（5）。图表

显示了一些食物，需要摄取多少公斤的量才能达到RDI的量。60天然叶酸的生物利用度低于

叶酸补充剂围孕期微量营养素的补充在普及上存在的障碍61大部分妊娠为非计划性在有计划妊娠中只有少部分补充了多种维生素和矿物质理论问题(单一叶酸给药或多种维生素给药，剂量问题)单纯叶酸和复合维生素

在降低

NTD 初发的学术争议

美国：向计划妊娠的育龄妇女推荐使用叶酸：0.4

mg/per

day争议点：缺乏科学依据目前只有含叶酸的复合维生素具有相关的科学依据。复合维生素比单纯叶酸在减少NTD发生方面更有效(90%vs50%-70%)复合维生素也可以减少其他出生缺陷的发生。VitaminB12缺乏也是一个导致NTD的因素降低血中同型半胱氨酸浓度需要VB12、VB6和叶酸的协同作用7.

VitaminC有保护THF被氧化的作用62预防神经管畸形的有效性预防其他先天畸形的有效性降低同型半胱氨酸血症，纠正叶酸缺乏症状疗效0.4mg叶酸50％－70％???(没有来自单独叶酸补充预防出生缺陷)8－12周尚可0.8mg叶酸50％－70％???(没有来自单独叶酸补充预防出生缺陷)4周较好0.8mg叶酸＋复合维生素（如，爱乐维）92％47％4周最佳选择孕产妇专用最佳配方-----含800微克叶酸的复合维生素片含叶酸的多种维生素可显著降低新生儿神经管畸形和其他出生缺陷（1998年欧洲妇产科，1999年新英格兰杂志）孕期预防神经管畸形和其他出生缺陷的叶酸推荐剂量的研究（2000年儿科杂志）Homocysteine

LoweringTrialCollaboration.Dose-dependenteffectsoffolicacidonbloodconcentrationsof63homocysteine:ameta-analysisoftherandomizedtrials.AmJClinNutr2005;82(4):806-12“阈值剂量”=

0.8

mg/d叶酸和维生素B12降低血同型半胱氨酸水平达29％R.Clarke,HomocysteineConference,

Basel,2003血同型半胱氨酸总体水平的变化比率和95％可信区间（CI）叶酸和/或维生素B12用药方案

性别 （治疗组：对照组）（平均剂量）男女总体男女总体男女总体男女总体男女总体男女总体男女总体血同型半胱氨酸总体水平变化比例及95％CI叶酸5mg＋B12R.

Clarke,

Ho6m4ocysteine

Conference,

Basel,

2003红细胞叶酸水平,nmol/L(ng/mL)NTD危险（/1000新生儿）红细胞叶酸水平与神经管缺陷（NTD）危险的关系红细胞中叶酸浓度为906

nmol/l是NTDs最低危险的阈值浓度65JAMA,

December

6,

1995

–

Vol

274.,

No.21数据以几何均数(95%可信区间)表示安慰剂400µg/d叶酸红细胞叶酸水平(nmol/L)周50090070011001300150004812