药代动力学常用软件的研究进展

药代动力学常用软件的研究进展

20世纪60年代和70年代，药物代动力学（以下简称药物动力学）迅速发展，并被应用于医学研究和临床实践。另一方面，它是医药科学深入发展的结果。另一方面，它也与数学方法和计算机技术的发展和应用密切相关。近年来,国内外研制了许多药动学专用软件,更有助于药动学的普及和在临床药动学中的应用,这些软件的作用有:估算药动学参数、复杂数学方程的求解、建立模型、数据处理、统计分析、数据的图形显示、实验设计、药物体内过程模拟、药物作用的预测及用药方案设计等。国外有学者将药动学软件的类型按功能分为:房室模型和非房室模型分析、生物利用度及生物等效性研究、药动学模型库和用户自定义模型研究、线性分析和非线性分析、药代药效联合模型、群体药动学、数据模拟、治疗药物监测(TDM)及个体化用药等。本文简要介绍国内外药理学研究中常用的药动学软件,包括国外NONLIN和NONMEN,国内应用广泛的3P87/3P97、PKBP-N1、NDST及ABE等。1检测系统的主要功能NONLIN(或PCNONLIN)是国外应用最广的药动学软件,WinNonlin是其Windows版本,为美国Pharsight公司的产品,被认为可用于几乎所有的药代、药效及非房室模型的分析,其界面友好,功能强大,与其他软、硬件有很好的兼容性。WinNonlin有标准版、专业版、企业版等三个版本,标准版中包含了药动学与药效学分析的各种工具,专业版和企业版较标准版增加了几个模块,主要用于商业用途。由Pharsight公司生产的WinNonlin的?配?套?软件产品还有WinNonmix软件(用于群体药动学分析)和PharsightTrialSimulator软件(用于药物评价试验设计的模拟)。WinNonlin软件的最低配置为:奔腾133MHz中央处理器、32M内存、25M以上硬盘、Windows95/98或WindowsNT4.0操作系统。WinNonlin的主要功能如下:计算分析:①房室模型分析(compartmentalmodelling):处理各种非线性回归问题;参数估计;各种微分方程求解;模拟不同用药方案或参数调整后的药效变化;提供了广泛的模型库,能解决各种模型拟合问题,包括药代模型、药效模型、间接响应模型及药代药效联合模型等;用户可用内置的程序语言来自定义模型;使用动态内存管理技术,可处理大型数据和复杂模型;②非房室模型分析(noncompartmentalanalysis):可由血或尿数据计算AUC0~n、AUC0~∞、cmax等参数;可计算稳态数据的参数;可在半对数图中选择终末消除相或由程序自动选择;三种方法计算AUC;计算任意终点的AUC等。数据输入输出的管理:①通过与EXCEL兼容的工作表和工作薄文件来管理输入输出的数据;②数据编辑能力很强,如:可用公式和函数建立和修改数据、导入导出ASCII和EXCEL数据文件、分类合并数据文件、剪切和粘贴等;③结果报告由基于模板的“结果输出向导”产生,将输入的数据和计算结果用不同的方式显示,并可在WORD或EXCEL中使用;④图表功能形象化地显示数据,可进行编辑修改;⑤单位定义和转换能力,包括指定输出单位、指定给药方案、在数据集内部处理剂量换算问题等;⑥可从基于ODBC(opendatabaseconnectivity,开放式数据库互连)的数据库中读取或存储数据。统计功能:①描述性统计:可对输入输出的数据产生一般的概要性的统计,除了常规的描述性统计量外,还包括几何均数、调和均数、对数的均数和标准差、百分数、可信区间等;另外尚有加权的描述性统计,如均数、标准差及标准误的加权统计量。②ANOVA/GLM模块(专业版和企业版)提供更专业的统计功能:可统计分析来自交叉设计、平行设计甚至非均衡设计的数据;用户可自定义误差条件;生物等效性统计,包括Anderson-Hauck法、Westlake可信限法、经典可信限法、双向单侧t检验等。“工具箱”(toolbox)功能及帮助功能:①非参数重叠法(nonparametricsuperpositon),用来预测多剂量用药后达到稳态的血药浓度;②半房室模型法(semicompartmentalmodeling),用来估算给定时间和血浆浓度的效应地点浓度;③交叉试验设计等;④在线帮助和指导课功能为用户节省学习和使用软件的时间。2运行环境及程序NONMEN软件主要用于群体药动学的参数估算及分析,由美国旧金山加州大学的NONMEN课题组根据非线性混合效应模型(nonlinearmixedeffectmodel,NONMEN)理论编制而成。近年来有多种算法及软件可用于群体药动学的分析,但NONMEN软件始终处于主流地位,NM-WIN是其Windows版本,使用较简便。NM-WIN运行环境:8M以上内存、MSFORTRAN5.1、MSWindows、NONMEN4level2.0。NONMEN就其功能及结构分为三大模块:①NONMEN模块:为核心模块,用于拟合一般统计非线性回归数据,同时分析固定效应和随机效应;②PREDPP模块:为PPK房室模型模块,提供控制文件中指定的适合数据的房室模型模块,分别适合于不同给药途径的线性、非线性PK模型;③NM-TRAN模块:为NONMEN控制文件和数据文件的翻译器、预处理器,是独立的预处理程序,将用户编写的较自由式的控制文件和数据文件翻译为NONMEN必需的固定格式。NONMEN运行前需建立和编辑固定格式的控制文件和数据文件,然后进行翻译和预处理,最后完成NONMEN运算并得出群体药动学参数等结果。NONMEN应用于群体药动学研究,可将经典药动学基本原理和统计学方法相结合,研究药物体内过程的群体规律,研究药动学参数的统计分布及影响因素,具体可应用于:①治疗药物监测及个体化用药;②分析药动学参数及其影响因素;③新药开发与药物评价;④群体药效学;⑤药代药效联合模型;⑥其他方面的研究,如药物相互作用、药动学生理模型、生物利用度等。33药动学参数及表达方式3P87/3P97(practicalpharmacokineticprogram)实用药动学计算程序是中国药理学会数学专业委员会受国家卫生部药品审评办公室的委托组织了五个单位六位专家(张文贵、杨友春、汤仲明、刘昌孝、孙瑞元、余志凌)集体编制的,在国内应用很广。3P87/3P97可处理各种用药途径的线性和非线性药动学模型,给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。3P87/3P97特点及主要功能包括:①可处理不同房室数的静脉推注、静脉滴注(包括滴注期和/或滴注后)及非静脉用药(包括有或无滞后时间)的各种线性和非线性药动学模型的时间血浓数据,计算并打印药动学参数及各种图表;②计算机自动计算,给出可能的房室数及权重系数的计算结果及图表,包括:加权剩余平方和、相关系数、确定系数、Aikake's信息数据(AIC)、拟合优度值、最大绝对误差、最大相对误差、游程检验(runtest)、F检验、c-t图、lgc-t图、相关图、误差散点图等,供用户选择最优的房室模型,权重和算法;③对多剂量组数据进行批处理及统计分析;④用户可自定义房室模型、权重系数、计算方法、收敛精度、初始值等,便于药动学的科学研究和分析探讨;⑤自动化程度较高:自动进行线性和非线性房室模型判别;自动按加权残数法计算各线性模型的初值;自动对多剂量组进行分类统计,给出各剂量组药动学参数的均数,标准差及标准误;自动形成可长期保存的标题文件、输入文件和输出文件;⑥提供12种模型,其中9种属于一级速率消除的线性房室模型,3种属于Michaelis-Menten消除的一房室非线性模型。4血药浓度计算PKBP-N1由南京军区总医院于1985年编制成功,主要功能包括:①非线性曲线拟合隔室模型并作参数估算,包括一室及多室静脉注射、滴注、血管外途径给药、两次滴注及静注模型等;②非线性米曼型消除动力学参数估算;③给药方案设计和预测多次用药时体内血药浓度的动态变化;④以统计矩方法为基础的非房室模型分析;⑤生物利用度计算;⑥吸收动力学计算;⑦固体剂型体外溶速试验参数计算;⑧固体剂型体内平均溶出时间计算。PKBP-N1计算方法包括:①采用最优化方法中的单纯形法估算线性动力学参数;②采用解矛盾方程组的正交化方法估算非线性米曼型消除动力学参数,在估算血药浓度时采用二分法;③采用样条插值法计算血药浓度-时间曲线下的面积、统计矩、生物利用度及吸收动力学中有关定积分的计算;④应用给药间隔不等、剂量不等的多剂量线性药代动力学的通式和算法,估算血药浓度的动态变化和设计用药方案;⑤应用优选法和逐次直线回归法,求固体剂型体外溶速试验的各项参数。5生物等效性统计模块NDST(newdrugstatisticaltreatment)新药统计软件是在国家药品评审中心的支持下,针对新药报批资料的特点而由孙瑞元教授编制的,可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计算。1984编制出第一版NDST,现为21世纪版(NDST-21),新版增加了生物检定统计、药物联用效应分析、药物代谢动力学及药物受体动力学等内容,其中用于药动学分析的有“临床药动学分析模块”和“生物等效性统计模块”。“临床药动学分析模块”的特点为:①自动化程度高;②可改变权重、步进跨度、次间精度及轮间精度等设置;③由残差法优化选择较好的初值;④可同时给出一室、二室、三室的AIC及基本拟合参数(A、B、G、α、β、π等);⑤可由计算机自动选择最佳房室数,也可由用户任意选择查看三种房室的拟合值,便于在同时进行较多病例的数据计算中,选择共同的最佳房室数,并计算参数的平均值和标准差;⑥选取房室数后可显示二级拟合参数,如t1/2(α)、t1/2(β)、K10、K12、CL、AUC等;⑦可直接给出供生物利用度分析的参数,如AUC0~n、AUC0~∞、cmax等;⑧非静脉注射(口服或肌注)的计算包括无滞后期和有滞后期两种:前者公式为C=Ae-αt+Be-βt-(A+B)e-Kat(实际上是限定了曲线通过0点);后者公式为C=Ae-α(t-t0)+Be-β(t-t0)-(A+B)e-Ka(t-t0)(其中t0为滞后时间,曲线不通过0点),该式也可转化为A'e-αt+B'e-βt-G'e-Kat形式,式中α、β、Ka值是相同的,而A'与A等数据是不同的。“生物等效性统计模块”包括三项内容,均可给出方差分析、双向单侧t检验及等效界值法的结果,也可由用户选择是否对数转换,是否改变等效标准。三项内容包括:①双交叉或三交叉设计的生物等效性检验:直接输入药动学参数(AUC0~n、AUC0~∞、cmax等)进行计算;②临床生物利用度等效性检验:针对四类新药临床研究的资料,输入周期数、取样点数及受试者人数、每一受试者时间血浓数据,输入数据后可归类计算;③两组随机设计的等效性检验:用于计量资料两组均数的等效性检验,为随机设计,例数不一定相等,也不一定双交叉。6abe软件的功能ABE(autobioequivalencyprogram)自动生物利用度等效性检验软件是针对四类新药临床研究的资料而由孙瑞元教授编制的。生物利用度等效性检验是新药临床研究的重要内容,目前国内一些药动学软件有的无此内容,有的基于DOS系统,输入输出十分繁锁,给研究工作带来很大的不方便。ABE软件由VisualBasic高级语言编写,在Windows操作系统下使用,输入输出采用电子表格形式,用户只要输入一些基本信息(如测血点数、受试人数、周期数及时间血药浓度数据等),即可立刻得出合乎规范的一系列报表及图形,更加符合新药临床研究和审评的要求。ABE的主要功能及界面上大体分为如下几部分:①检测数据:包括试验方案、受试者姓名、体重、身高、用药周期、受试者各时间点血药浓度等;②受试者情况分析:对试验组和参比组的基本情况进行统计上的可比性分析;③药代参数估算:给出每个受试者的AUC0~n、AUC0~∞、t1/2、tmax等参数,并算出均数和标准差;④生物利用度及统计分析:统计分析包括方差分析、双向单侧t检验及等效界值法等,并可进行对数转换或不转换,双交叉或三交叉,等效标准的选择等;⑤tmax采用Wil