氨基糖苷类药物的研究进展

氨基糖苷类药物的研究进展

1分类和用途1.1抗耐甲氧林细菌的新氨基糖苷氨基糖苷的大致三种类型。第1代:主要有链霉素、双氢链霉素、新霉素等,目前除链霉素外,其他品种均已停用;第2代:主要有妥布霉素、地贝卡星、庆大霉素、小诺米星、西索米星等;第3代:主要有阿米卡星、异帕米星、依替米星、奈替米星、阿司米星、达地米星等。近年来,又研制出抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的新氨基糖苷,主要有阿贝卡星和依替米星。阿贝卡星是地贝卡星的衍生物,其特点是不易被氨基糖苷钝化酶修饰,对更多的氨基糖苷耐药菌有作用,抗革兰阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强,特别是对MRSA有强大抗菌作用。依替米星抗菌谱与奈替米星相似,抗菌活性优于阿米卡星与奈替米星,对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星,对MRSA也有较强作用。氨基糖苷类抗生素为杀菌药,对静止期细菌有较强的作用,其作用机制是影响细菌蛋白质的合成。1.2临床应用1.2.1对常用抗结核药的用量目前临床主要用于:(1)鼠疫,链霉素为首选药。(2)布氏杆菌病,链霉素与四环素合用效果满意。(3)感染性心内膜炎,对草绿色链球菌引起者,以青霉素合并链霉素为首选;对肠球菌引起者,也需选用两药合用治疗,但部分菌株对链霉素耐药者可改用庆大霉素或妥布霉素。(4)链霉素为最早的抗结核药,现仍在应用,但必须与其他抗结核药联合应用,以延缓其耐药性的发生。(5)链霉素与青霉素或氨苄西林合用,可用于预防细菌性心内膜炎及呼吸、胃肠道及泌尿系统的术后感染。1.2.2与羧苄林、氯霉素联合是目前临床较常用的广谱氨基苷类药,广泛用于治疗敏感菌感染。(1)严重革兰阴性菌感染,如败血症、骨髓炎、肺炎、腹膜感染、脑膜炎等,庆大霉素是首选药。(2)铜绿假单胞菌感染,庆大霉素常与羧苄西林合用,可获协同作用,但因后者可使本药的活力降低,故两药不可同时混合滴注。(3)病因未明的革兰阴性菌混合感染,庆大霉素与羧苄西林、哌拉西林等或头孢菌素联合应用,可以提高疗效。(4)与青霉素联合治疗肠球菌心内膜炎,与羧苄西林、氯霉素联合治疗革兰阴性菌心内膜炎。(5)庆大霉素口服可用于肠道感染或肠道术前准备。(6)庆大霉素还可局部用于皮肤、黏膜感染,眼、耳、鼻部感染,但因可致光敏感反应,大面积应用易致吸收性毒性,故较少局部应用。不良反应有前庭神经功能损害,但较链霉素少见,对肾脏毒性则较多见。1.2.3两种抗菌药物的作用其抗菌作用与庆大霉素相似,对绝大多数肠杆菌属、铜绿假单胞菌及葡萄球菌均具有良好的抗菌作用,对铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2～4倍,并且对庆大霉素耐药者仍有效,但对肠球菌及铜绿假单胞菌以外的假单胞菌属和厌氧菌无效;对肺炎杆菌、肠杆菌属与变形杆菌属的作用较庆大霉素略强,但对沙雷菌和沙门菌的作用略差。主要用于各种严重革兰阴性菌感染,但一般不作为首选药。对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者,如感染性心内膜炎,以选用妥布霉素为宜。该药耳毒性较庆大霉素略低,但仍应注意。1.2.4单胞菌或称羧苄立菌所致感染其突出优点是对许多肠道革兰阴性菌和铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳定,因而主要用于治疗对其他氨基苷类耐药菌株(包括铜绿假单胞菌)所致的感染,如对庆大霉素耐药株引起的泌尿系、肺部感染,以及铜绿假单胞菌、变形杆菌属所致的败血症,常与羧苄西林或头孢噻吩合用,效果满意。连续静脉滴注可治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷感染。阿米卡星仅可被革兰阴性菌所产生的乙酰转移酶AAC(b′)所钝化而耐药。此外,由于细胞壁屏障作用,致使药物不能有效渗入细菌体,也可导致耐药株产生。1.2.5菌种的使用抗菌谱及体内过程与庆大霉素相似,抗铜绿假单胞菌作用比庆大霉素强2倍,临床上主要用于金黄色葡萄球菌、克雷白菌属、大肠埃希菌、变形杆菌和化脓链球菌引起的感染。其毒性比庆大霉素约强2倍。1.2.6革兰阴性菌的抗菌活性是新的氨基苷类抗生素,药动学特性与庆大霉素、妥布霉素相似。对大肠埃希菌、克雷白菌属、沙雷菌属、各型变形杆菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性菌具有较强抗菌活性;对流感嗜血杆菌、沙门菌属、志贺菌属和奈瑟菌属也有效;对某些耐其他氨基苷类的革兰阴性菌及耐青霉素类的金黄色葡萄球菌亦有效。适用于泌尿系、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨和关节、腹腔及创口感染。虽然奈替米星的耳、肾毒性在氨基苷类中最小,但仍需注意。1.2.7血药浓度用药为链霉菌所产生的一种氨基环醇类抗生素,主要对淋球菌有高度抗菌活性,6.3mg/L可抑制大多数淋球菌。肌内注射2g,1h血药浓度达峰100mg/L,半衰期约2.5h,药物主要经肾排出。临床惟一适应证为无并发症的淋病,仅限于对青霉素、四环素等耐药或对青霉素过敏的淋病患者使用。1.2.8抗菌活性抑制剂为我国自行研制开发的一类新药,对大部分革兰阳性菌及革兰阴性菌有良好的抗菌活性,对部分已对庆大霉素、小诺米星和头孢唑啉等产生耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌仍有效。适用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿生殖系统、皮肤软组织和创伤手术前后感染的治疗与预防。1.2.9药物治疗的有效性对源于葡萄球菌的各种外活化酶均极为稳定,而且对临床上缺少有效治疗药物的耐MRSA及耐头孢菌素金黄色葡萄球菌抗菌活力强。主要用于MRSA所致的败血症、肺炎等。2副作用2.1早期症状和疗效(1)前庭功能损害,有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍。(2)耳蜗神经损害,表现为听力减退或耳聋,其程度和发生率与剂量及疗程成正相关。早期变化可逆转,但超越一定程度时,变为不可逆转。因此,在治疗过程中应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状,进行听力监测,并根据患者的肾功能调整给药方案,有条件时应进行血药浓度监测。避免与利尿药或其他耳毒性药物合用,疗程一般不宜超过14天;如病情需要延长疗程时,应定期行电测听及前庭功能检查。2.2肾损害的发生氨基糖苷类药物主要经肾排泄并在肾脏蓄积,主要损害近曲小管上皮细胞,但不影响肾小球,临床可见蛋白尿、管形尿、尿中红细胞、肾小球过滤减少,严重者可发生氮质血症及无尿等。老年、剂量过大及与其他肾毒性药物等合用,易发生肾损害。常用剂量时,对肾毒性的顺序为新霉素>卡那霉素>妥布霉素>链霉素,奈替米星肾毒性最小。2.3并发症的发生氨基糖苷类均可引起神经肌肉麻痹,虽然较少见,但有潜在性危险。可引起心肌抑制、周围血管性血压下降和呼吸衰竭等。肾功能减退、低血钙、合用肌肉松弛药或同时患有重症肌无力者易发生。神经肌肉阻断作用与剂量及给药途径有关,如静脉滴注速度过快,或同时应用肌肉松弛药与全身麻醉药等。当出现神经肌肉麻痹时,可用钙制剂或新斯的明对抗。2.4抗机构之因子氨基糖苷类药物可以引起嗜酸粒细胞增多、各种皮疹、发热等,也可引起严重过敏性休克,尤其是链霉素引起的过敏性休克发生率仅次于青霉素G,应引起警惕。另外,还可引起造血系统损害及二重感染等。3注意事项3.1经肌肉阻滞作用对氨基糖苷类药物过敏者禁用。氨基糖苷类药物均具有肾毒性、耳毒性(耳蜗、前庭)和神经肌肉阻滞作用。因此,疗程不宜超过2周,用药期间还应进行尿常规、血尿素氮、血肌酐等监测,肾功能减退者应采取较小剂量,并进行血药浓度监测,做到个体化给药。严密观察患者听力及前庭功能,注意观察神经肌肉阻滞症状,一旦出现不良反应先兆,须立即停药。3.2耳、肾毒性氨基糖苷类抗生素对肺炎链球菌、溶血性链球菌抗菌作用差,又有明显的耳、肾毒性。因此,对上、下呼吸道感染者不宜首选,也不宜采用该类药物治疗单纯性上、下尿路感染的初发病例。3.3抗药物停留时间(1)老年患者应尽量避免使用。(2)新生儿和婴幼儿因该类药物在内耳停留时间更长,更应慎用。(3)该类药物可通过胎盘进入胎儿循环引起先天性