氨基糖苷类药物不良反应的文献计量分析

氨基糖苷类药物不良反应的文献计量分析

氨基糖苷类抗生素的浓度较低，副作用较常见，这是限制其临床应用的重要原因。本文用文献计量学方法对近十年国内公开报道的氨基糖苷类在儿科的不良反应及合理应用进行分析统计,报告如下。1合理应用及不良反应文献及文献类型查得1995年至2001年氨基糖苷类抗生素不良反应及合理应用文献计35篇,其中2000～2001年20篇,占50%以上,提示这一问题近年引起了人们的注意。合理应用及不良反应文献以新的氨基糖苷类为主,结果见表1。严重不良反应情况见表2。2糖苷类促进神经毒性的药物检测主要损害肾小管上皮细胞,临床主要表现为蛋白尿、管型尿、红细胞尿等,而尿量不减少,严重者可致氮质血症,肾功能减退等,其损害程度与剂量大小、疗程长短成正比,尿液变化一般在用药后3～6天发生,大多数为可逆性,应注意及时停药。氨基糖苷类抗生素均可发生,但不同药物对第八对脑神经选择损害部位有所不同。临床表现可分为:耳蜗神经损害,多见于卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等;前庭损害,多见于链霉素、庆大霉素、妥布霉素。但这些并非绝对的,毒性反应的程度和发生率与剂量及疗程大致成正相关。氨基糖苷类引起耳毒性各家报道不一,可能是检测仪器灵敏度不同的结果。各种氨基糖苷类抗生素均可出现神经肌肉麻痹作用,这一现象虽然少见,但是有潜在的严重性。氨基糖苷类对神经肌肉阻断作用:新霉素>链霉素>卡那霉素或阿米卡星>庆大霉素或妥布霉素。链霉素可引起粒细胞缺乏症,卡那霉素、庆大霉素可引起白细胞减少。应用链霉素或庆大霉素而引起过敏性休克甚至最后死亡者并不罕见。链霉素等还可引起药热、皮疹、荨麻疹和血管神经性水肿等。3新生儿患者的耳毒性儿童特别是新生儿是处在迅速生长发育特殊阶段的机体,具有独特的生理特点。其器官系统尚不完善,体内处置药物的能力和方式与成人不同,因而对药物具有特殊的反应性,药物不良反应也有其特殊性。新生儿细胞外液容积大,约占体重的45%,药物分布于细胞外液后,其排泄相对缓慢,致药物的生物半衰期延长。肾功能发育不成熟使主要由肾脏排泄的抗生素排泄减少,使血药浓度增高和药物半衰期延长。新生儿在30天内肾功能发育不断趋于完备,因此对不同日龄新生儿,早产儿必须测定不同时期的血药浓度以计算给药计量和间隔期;否则可使药物毒性增加。氨基糖苷类抗生素对肾脏损害的不良反应尤为突出,特别是庆大霉素。在5个品种47例严重不良反应中就有25例肾损害,并有17例因肾损害致死。这是因为庆大霉素进入体内后,约90%经肾小球滤过,其中小部分从尿中被吸收,通过胞饮作用积聚于肾皮质的近曲小管内(肾皮质中,氨基糖苷类浓度比血药浓度高出5倍～20倍)。随着用药剂量增加,积聚逐渐增加,而排泄却缓慢,应用10天以上易发生肾毒性。故应用该药时应注意限速、限量、注意监测肾脏功能和血药浓度。儿童肝病时应用氨基糖苷类易产生肾毒性。因肝功能损害导致肾血管收缩,肾血流量减低,刺激肾素—血管紧张素系统所致。肾毒性作用,其中以新霉素最强,卡那霉素及阿米卡星之次,庆大霉素、妥布霉素、链霉素较轻,奈替米星、核糖霉素和异帕米星具有轻微毒性。迄今尚无可靠的方法防止或预测氨基糖苷类引起的肾毒性和耳毒性的发生。对于肾功能不全的婴幼儿,应进行药物浓度监测,调整给药方案。氨基糖苷类抗生素耳毒性与年龄、遗传有关,也与体内的金属离子、耳蜗内第二信使、葡萄糖转运、自由基、线粒体功能等有关。实验证明胚胎后期,幼儿期对氨基糖苷类敏感,可能是由于胎盘通透性增加,药物进入胎体有关,也可能是母体肾功能受损,不易排除药物易于迷路聚集,跟内耳亲和力强有关。幼年易发生耳中毒可能与耳蜗的发育有关,也可能与肾未成熟或肾功能低下有关。临床资料表明氨基糖苷类能通过胎盘,对胎儿有潜在的耳毒性,因此孕妇要禁用此类药物。儿童很难反应出药物早期中毒的指征,要严格计算剂量并及时测定血药浓度。氨基糖苷类耳毒性为母系遗传,具有交叉易感性,有血缘关系的成员应用任何一种氨基糖苷类药物发生中毒性耳聋的可能性比一般人大得多,因此临床使用时要仔细询问此类药中毒家族史,同时要避免与其他耳毒性药物如顺铂、利尿酸、呋喃苯胺酸等合用,以免耳毒性增加。许多研究表明线粒体核糖可能是氨基糖苷类的靶部位,家族性氨基糖苷类高敏性与毛细胞线粒功能障碍引起的特异性基因突变有关。该突变是人体对氨基糖苷类致聋遗传易感性的分子基础,它与此类药共同作用造成耳聋。没有氨基糖苷类高敏感家族史的正常个体,大量应用该类药出现耳聋性也是由于线粒体功能异常所致。由于线粒体参与ATP的生成,而ATP又是维持毛细胞及血管纹细胞Na+、K+、Ca2+平衡所需,线粒体功能异常必然导致ATP生成减少,从而破坏纹状体血管,内淋巴和毛细胞自身的离子平衡状态,使细胞内Ca2+过度积聚,引起细胞死亡。氨基越多则毒性越大。耳毒性的发生率为新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西梭霉素>庆大霉素>妥布霉素>链霉素。第二信使是细胞传递光、化学、机械刺激等外来信息到细胞内发生反应的一类物质,它包括钙、钙调素、环磷腺苷(cAMP)、环鸟腺苷(cGMP)、一氧化氮(NO)、三磷酸肌醇(IP3)等。细胞内游离钙是细胞生理功能的主要物质,也是多种受体激活后信息传递过程中的中心环节。钙与耳蜗的许多生理功能有关:如声电转化、神经递质的释放等。因此维持耳蜗中钙稳定,对于耳蜗生理功能有很大的作用。Pickreu等证明氨基糖苷类耳毒性发生后,耳蜗组织的cGMP、cAMP的含量发生变化,揭示这两者可能与耳毒性的发生有关。多磷酸肌醇可与膜结合Ca2+竟争,这就使Ca2+代谢紊乱导致细胞毒性反应。NO是一种重要的神经递质和血管活性物质,据报道它与许多疾病的发生都有密切的关系。目前研究证明NO也是听觉系统的一种重要的生物活性物质,它作为第二信使系统对耳内突触生理病理方面均有重大影响,NO可使血小板中cGMP水平升高,导致胞浆Ca2+暂时贮存,从而具有调节Ca2+的自身稳定作用,此外NO还具有细胞毒作用,它能抑制与细胞呼吸和DNA复制有关的关键酶的活性,使呼吸链的正常功能受到抑制。耳蜗内NO的含量增高会提高耳蜗组织的cGMP,丙二醛(MDA)的含量,引起脂质过氧化,从而造成细胞损伤,还造成听神经损伤。Posrma等提出葡萄糖转运和代谢障碍是细胞坏死的原因。并研究了妥布霉素对外毛细胞的糖原浓度的影响,发现糖原储存量最多的区域(如顶回),在用药期间糖原含量增多,结果证明,不仅葡萄糖转运发生改变,而且它的代谢也发生改变。K+、Na+是生物体内两种重要的离子,正常的K+、Na+代谢是维持机体正常功能的前体。实验证明氨基糖苷类可影响Na+/K+ATP酶的活性,使细胞内外K+、Na+代谢功能障碍,渗透梯度不能保持正常,引起内耳毛细胞损害。Gersdorf认为耳蜗为体内含锌量较高的器官。锌与碳酸酐酶活性有关,后者可直接影响内淋巴液pH值,因此锌与内淋巴电解质及酸碱平衡有重要关系。缺锌时可抑制Na+/K+ATP酶活性,使Na+/K+交换率改变,这可能与内耳毛细胞损害有关。低锌时还可能抑制毛细胞内钙调解蛋白功能,造成Ca2+蓄积中毒。而高锌也可能引起氨基糖苷类中毒。镁是酶的激活剂,体内所有的产能(氧化磷酸化)与耗能反应(肌肉收缩)均依赖镁。Gunther等发现缺镁可能增加细胞对庆大霉素的吸收,从而增加庆大霉素耳中毒。铁是体内含量最多的元素,控制着机体内重要的氧化、还原、水解和能量代谢过程,参与神经介质的合成与分解。铁低引起听力损害可能与生物膜过氧化损伤导致听神经损伤有关。Xu等研究发现庆大霉素耳毒性与外淋巴铁含量升高有关,可能是庆大霉素损伤了内耳的膜性结构,使铁的“隔室封闭”破坏生成新的自由基,导致代谢障碍。Song等提出氨基糖苷类可与铁元素结合成Fe-AmAn复活物,其可以促进新自由基的生成,因而造成耳蜗的损害。人体在正常的生理条件下可产生少量的自由基,其主要成分为活性氧自由基与脂质自由基两大类。常见的自由基毒性反应是脂质过氧化(Lpo),它可以使细胞结构功能发生损坏性变化,引起细胞膜的受体、酶、流动性和通透性受损。通透性的增强又引起细胞膜的结构蛋白,酶蛋白功能障碍,损伤线粒体膜,导致细胞能量代谢紊乱,呼吸链受损,氧化磷酸化脱偶联;损伤DNA、RNA并抑制它们的合成。脂质过氧化的分解产物MDA、乙烷等无具有很强的细胞毒作用,可引起核糖体、线粒体的严重损伤。在人体正常代谢的情况下,耳蜗存在着自由基清除系统。赵玉林等研究发现卡那霉素耳中毒时耳蜗组织中氧自由基反应代谢产物MDA含量明显增高。4氨基糖苷类药物4.1氨基糖苷类是一类毒性较强的药物,不宜作为轻中度感染或尿路感染的首选药物,也不宜作为门诊一线用药。4.2应严格掌握适应症,全面考虑临床诊断、致病菌种、药物敏感实验、药物的抗菌作用及副作用等各种因素,注意用药剂量、给药方法与疗程,应避免高浓度、大剂量、快速给药。避免滥用,强调综合治疗的重要性。4.3氨基糖苷类的疗程不宜超过两周,应用时应注意监测听力、前庭功能、尿常规及肾功能,上述各项检查如出现异常,应即刻减量或停药。4.4用药过程中应注意肝肾功能及耳功能,发现一些临床症状,要能判断是药物所诱发的新疾病,还是原疾病的加重,要注意鉴别诊断,采取有力措施。4.5六岁以下儿童应慎用氨基糖苷类抗生素。4.6注意询问患者有无耳聋家族史,对母亲亲属尤应仔细查询。4.7氨基糖苷类可通过胎盘进入胎儿循环,从而可引起先天性耳聋,因此,孕妇应禁用氨基糖苷类抗生素。4.8应紧紧围绕合理用药而加强临床药学研究,开展抗生素血药浓度监测工作,同时应重视药敏工作,指导临床用药。总之,在应用氨基糖苷类抗生素药物的基础上,加强对其不良反应的认识,开展药物不良反应的监察工作,为临床更好地合理用药提供可靠依据,从而达到预防和尽量减少药物不良反应的目的。2.1肾毒性2.2耳毒性2.3神经肌肉鞘法2.4活血化瘀系统的毒性反应2.5过敏休克2.6其他3.1病理特点及儿童活动学