血管紧张肽受体抗剂的临床应用

血管紧张肽受体抗剂的临床应用

血管紧张（t）是体内最古老的收缩血管活性物质之一。它促进了肾上腺乙醇的分泌，增加了钠含量，刺激了心脏和血管平滑肌细胞的分泌，刺激了心脏和血管平滑肌细胞的分泌。不同渠道的高血压及其靶器官损伤的病理生理过程包括：。目前应用于临床的血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂(ARB),在AT1受体水平特异性地拮抗来自于循环或局部组织的ATⅡ,具有降压疗效可靠、耐受性好及靶器官保护潜势等优点。本文就经美国FDA认证,国内外已用于临床的6种ARB—氯沙坦(losartan),缬沙坦(valsartan),厄贝沙坦(irbesartan),替米沙坦(telmisartan),坎地沙坦西力酯(candesartancilexetil)和依普罗沙坦(eprosartan)的药动学及其与临床用药的关系作一综述。药动学ARB口服有效,是一组具有苯并咪唑环基本结构,属非肽类的化合物,又各有特点。6种ARB药动学参数见表1。1吸收和生物利用度6种药物口服后,可较完全地由消化道吸收。除替米沙坦达峰时间(Tmax)较短(0.5～1h)和坎地沙坦Tmax较长(3～5h)外,其余ARB的Tmax都在2h左右。进食可延缓氯沙坦的吸收,使Tmax延迟,但对血药浓度时效曲线下面积(AUC)影响不大。与食物同时服用,缬沙坦的AUC减少48%,替米沙坦下降6%～20%。依普罗沙坦口服后吸收不完全,高脂饮食可减慢吸收速度,且肠道pH可能影响吸收程度。厄贝沙坦和坎地沙坦的吸收不受进食影响。6种ARB均存在首过效应。氯沙坦、缬沙坦和坎地沙坦的生物利用度(F)分别为33%,23%和42%。替米沙坦的生物利用度与口服剂量有关(40mg时为42%,160mg为58%)。厄贝沙坦的生物利用度最高,为60%～80%,依普罗沙坦的最低,仅为13%～15%。2分布和蛋白结合在体内6种ARB都有较高的蛋白结合率并广泛分布于组织中,它们主要与血浆白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合,结合率达95%以上。替米沙坦还可微量地与γ-球蛋白和脂蛋白结合。6种ARB在体内分布差异较大:缬沙坦和依普罗沙坦的稳态表观分布容积(Vss)较小,为17和33L;替米沙坦有很高的脂溶性,能快速穿透细胞膜而极易分布于组织中,其Vss高达500L。3代谢与消除氯沙坦、坎地沙坦和厄贝沙坦由肝、肾2种途径消除,60%以上随粪便排出,余下部分随尿排泄。3药经肝脏细胞色素P-450(简称CYP)系统的CYP2C9氧化代谢,氯沙坦还有微量经CYP3A4代谢。替米沙坦几乎全部经过肝脏清除,它在肝内与葡萄糖醛酸结合形成稳定的乙酰葡糖酐酸,无药理作用,快速地由胆汁排泄。缬沙坦和依普罗沙坦不依赖肝脏代谢,绝大部分经消化道清除,前者80%以原型随粪便排出。由于缬沙坦、依普罗沙坦和替米沙坦不经CYP同工酶代谢,因而与那些经该酶系代谢的药物之间相互作用的可能性很小。氯沙坦本身与AT1受体有较微弱的亲和力。在体内,15%左右的氯沙坦经CYP酶系转换成活性代谢物EXP3174(但有实验证实,少数人服用氯沙坦后转化率仅为1%)。EXP3174对AT1受体的亲和力高于原药的10倍,其达峰浓度(Cmax)和AUC分别为原药的2倍和5～8倍,故EXP3174的药理活性强于氯沙坦。坎地沙坦是一种前体药,其本身口服吸收差,为此合成了其酯类前体药物坎地沙坦西力酯。口服后在胃肠道水解成坎地沙坦而产生AT1受体拮抗活性。缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和厄贝沙坦属非前体药,不需肝脏酶的转换而本身具有药理作用。4T1/2和清除率6种ARB的T1/2均较长。替米沙坦的T1/2达24h,是6种ARB中最长的。坎地沙坦和厄贝沙坦的T1/2也超过10h。同时,坎地沙坦与AT1受体亲和力最强,解离速度很慢,故能呈现持久而强大的降压效果。相对而言,缬沙坦和依普罗沙坦的T1/2较短分别为6h和8h。氯沙坦的T1/2最短,仅为2h,但其活性代谢物EXP3174的T1/2达6～9h,故氯沙坦的长效降压作用归因于EXP3174。药动学与临床合理用药的关系1降压疗效评价除替米沙坦的Tmax较短外,其余ARB的Tmax均较长。一次口服,2h后方产生降压作用,6h出现降压峰效应。因此,ARB不宜作为急诊用药(国内外尚无静脉制剂)。重复给药后,6种ARB在2wk内呈现降压效果,发挥最大降压疗效的时间约在3～6wk。因此,也不适合作为重度高血压病人的单一用药。如上所述,氯沙坦的口服转化率在部分人群仅为1%,故可能影响疗效。6种ARB之间的等效剂量见表2。由于各个研究应用的血压测量和剂量递增方案不一致,所以,很难获得准确的等效剂量。6种ARB均有较长的T1/2,且谷/峰比都超过50%,故降压作用平稳而持久,能维持24h,适于每日1次服用。以24h动态血压监测评价替米沙坦40mg和80mg与氯沙坦50mg每日1次的降压疗效的研究结果表明,治疗6wk后,2种剂量的替米沙坦在服药24h内最后6h的降压效果均优于氯沙坦。这是由于替米沙坦在6种ARB中具有T1/2最长,谷/峰比最高的特点,因而能有效地控制清晨血压的升高,而清晨血压升高与冠心病和脑卒中的危险性增加相关。尽管ARB的血药浓度呈剂量依赖性,但其降压作用并非与血药浓度呈正相关。研究表明,ARB的剂量-反应曲线较平缓。用氯沙坦50mg·d-1、缬沙坦80mg·d-1、替米沙坦40mg·d-1,坎地沙坦16mg·d-1和厄贝沙坦150mg·d-1的起始剂量相比较,增加剂量仅使收缩压和舒张压分别下降0.26～0.53kPa(2～4mmHg)和0.13～0.4kPa(1～3mmHg)。因此,就绝大多数病人而言,服用ARB初始剂量已达到了剂量-反应曲线的平台期,增加剂量并不产生更大的降压效应。无论起始剂量还是增加剂量,在ARB单一用药时,约有50%～55%病人的舒张压小于12kPa(90mmHg)或舒张压下降超过1.3kPa(10mmHg)。2与其他抗剂联用的降压疗效分析和血管紧张肽转换酶抑制剂(ACEI)一样,ARB与利尿剂合用通过不同的药理机制可增强降压疗效:利尿剂激活肾素-血管紧张肽系统(RAS),从而使ARB阻断RAS的作用更明显。当应用ARB初始剂量疗效不佳时,最有效的方法是与利尿剂合用,而非加大ARB的剂量。低剂量的ARB与利尿剂合用时,70%～75%的病人舒张压低于12kPa或舒张压降幅超过1.3kPa。与ARB初始剂量单一用药相比较,加用利尿剂后血压进一步下降0.8～1.1/0.4～0.53kPa(6～8/3～4mmHg)。固定剂量的ARB与氢氯噻嗪配伍,如氯沙坦50mg和氢氯噻嗪12.5mg(商品名海捷亚,Hyzaar),无论对年轻或老年高血压者都有效。对黑人高血压者,ARB单用的降压疗效往往不如利尿剂和钙拮抗剂。然而,当合用利尿剂后,便会消除这种种族的差异。ARB阻断RAS减弱氢氯噻嗪单用可能引起的低血钾反应,还可抵消利尿剂造成的胰岛素抵抗。COREA等通过临床试验(合用缬沙坦与氨氯地平)已证实:联合用药是安全可耐受的,亦可减轻双氢吡啶类钙拮抗剂单用时可能引起的血管性水肿。且ARB与钙拮抗剂合用的降压效果优于任何一种单用的结果。所以,ARB与钙拮抗剂合用已成为常用的降压药物治疗配伍。ACEI类不能阻断经非血管紧张肽转换酶催化产生的ATⅡ,且会通过阻断缓激肽的降解而升高血浆缓激肽水平。而ARB在受体部位可阻断无论何种途径产生的ATⅡ。两者合用理论上可最大限度的阻断RAS。但1999年WHO/ISH尚未将ARB和ACEI联合用药列入降压治疗指南中。3肾功能不全者氯沙坦需经肝脏内CYP同工酶代谢成活性产物EXP3174起主要降压作用,且轻、中度酒精性肝硬化者氯沙坦血浓度将升高5倍,EXP3174浓度升高1.7倍,口服生物利用度为肝功能正常者之2倍,清除率下降50%。因此,肝功能不全或循环血量不足者服氯沙坦时,起始剂量应减半(25mg,qd)。替米沙坦主要通过胆汁清除,由于胆道梗阻性疾病或严重肝功能损害会降低该药的清除,故为替米沙坦使用的禁忌证。轻、中度肝功能受损的个体使用替米沙坦时也须慎重,应减少初始给药剂量。缬沙坦主要以原型从胆汁清除,胆道梗阻时清除率下降,亦应慎重用药。而其余几种ARB,在轻、中度肝损及胆道阻塞性疾病均无须调整首次剂量,重度肝损害者亦应从半量起服,并监测肝功能。肾功能减退者服用坎地沙坦,主要的药动学参数将发生变化,如AUC增加,Cmax升高和T1/2延长,因此,严重肾功能不全者应减少初始给药剂量。其余几种ARB在肾功能减退的人群中给药时,都无需减量。但必须注意,氯沙坦及EXP3174均无法通过透析排除,而进行透析的病人,其循环容量往往不足或常合并肾血管疾病,所以初始剂量必须减少。此外,尽管肾功能不全者服用缬沙坦的药动学的改变无临床意义,但由于RAS受多种体液因子影响,故必须监测这些病人的血流动力学参数、肾功能及血电解质。在6种ARB中,氯沙坦和替米沙坦有潜在的药物间的相互作用。不同剂量的替米沙坦与地高辛同时服用会引起地高辛血清峰浓度和谷浓度分别上升49%和20%,以及稳态时AUC增加26%。地高辛峰浓度上升49%将会使地高辛血浓度从平均基础值1.4μg·L-1超出治疗血浓度范围(0.5～2μg·L-1)。因此,在替米沙坦治疗的初始及调整剂量期间,均应动态监测地高辛血药浓度,以免出现洋地黄过量。氯沙坦与氟康唑、利福平及红霉素合用可能减弱其降压作用。氟康唑抑制CYP2C9而产生减弱EXP3174形成和消除的双重作用,导致EXP3174的AUC和Cmax减少47%和30%,T1/2延长2倍。利福平减少氯沙坦和EXP3174的AUC35%和40%,缩短EXP3174的T1/2,但不改变氯沙坦和EXP3174的Cmax。ARB在降低血压方面已经证实是安全有效的。但因其在药动学方面特点各不相同,故应注意给药的起效时间、剂量、