替米沙坦的合成

替米沙坦的合成

氨基乙醇酸乙酰胺（4）-它是由民族神经营的。商品名称：mikais，化学名称4-{1,4-2'，氨基丙基（2,6'-二-1-羟色胺）-1基甲基}-（1）-氨基，氨基二-羧酸，非丙烯酸-血管紧张素受体抗剂）。它可选择性地阻断血管紧张素Ⅱ与许多组织中的AT1受体结合,因而阻断血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩和醛固酮分泌作用,但不影响心血管调节中的其他受体系统。它于1999年率先在美国上市。目前替米沙坦药物在我国尚处临床应用的初始阶段,但近几年取得明显进展,市场应用前景广阔。由于国外生产工艺成本过高,不符合我国国情,作者参考有关文献,根据我国原料供应的实际情况以及中试(5kg规模)的实际条件,对合成路线做了优化,用离子液体(四氟硼酸盐或六氟磷酸盐均可)代替原工艺中毒性较大的甲醇作反应介质(反应式见图1),原料易得,操作简便,收率高,产物质量分数高(HPLC质量分数99.96%),有机溶剂残留量小,环境友好,适合工业化生产,每公斤原料药成本比国外降低2000多元。近年来,室温离子液体作为一种新型的环境友好反应介质,已在多种有机合成反应中得到广泛应用。与传统有机溶剂相比,离子液体具有蒸气压极低、不易燃烧、热稳定性好、可循环再利用等诸多优点。但离子液体在药物合成中的应用报道很少。作者建立了替米沙坦的绿色合成方法,在离子液体[bmim]BF4中,以3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯为原料,经酯化、还原、酰化、硝化、还原、环合、缩合、水解反应,得2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑,在多聚磷酸的作用下与N-甲基邻苯二胺缩合,生成物再与4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯缩合、水解得替米沙坦,为其工业化绿色合成提供了参考。1实验部分1.1红外分光光度dsc和显色剂德国BrukerDPX-400M核磁共振仪(德国Bruker公司);PE-2400型元素分析仪(美国PE公司);FTS-40型傅立叶变换红外分光光度仪,KBr压片(美国BIO-RAD公司);DT-40型热分析仪(日本岛津公司);美国HPAgilentHP1100型高效液相色谱仪(美国HP公司);Kofler显微熔点测定仪(温度计未校正,北京天地宇科技有限责任公司);RE-52旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)。所用试剂均为AR。1.2[bmim]br及替米沙坦的合成在干燥的250mL三颈瓶中,称取14.8gN-甲基咪唑(0.18mol),置水浴中,安装回流及滴加装置,加入80mL三氯乙烷作溶剂,磁力搅拌,使二者混合均匀,在滴液漏斗中加入20.4mL新蒸的正溴丁烷(26.03g,0.19mol),约30min加完,回流反应约4～5h[回流温度(78±1)℃]。随着反应的进行,反应液由无色透明转变为白色浑浊、淡黄色浑浊,颜色逐渐变深,直至棕红色。反应完毕后,液体分层,上层颜色较淡,为三氯乙烷;下层颜色较深(棕红色),为离子液体。将制得的[bmim]Br和三氯乙烷分液,并将离子液体分别用30mL的三氯乙烷洗两次,以除去离子液体中残留的未反应原料。洗后的[bmim]Br为棕红色有黏性的透明液体,其中有许多小液滴(为没有分液完全的三氯乙烷),因此先用减压水泵将[bmim]Br中的三氯乙烷抽走,至[bmim]Br液体不再浑浊为止。而后将[bmim]Br在真空干燥箱中于90℃干燥10～12h,即得到较为纯净的[bmim]Br。[bmim]BF4离子液体及替米沙坦的合成路线如图1、2所示。先配制0.03molNaBF4的水溶液:在烧杯中取1.2gNaOH(s),加入10mL水使之溶解,缓慢加入4.7mLw(NaBF4)=40%的水溶液,振荡烧杯使之混合反应(放热反应)。在100mL圆底单颈烧瓶中加入6.58g(约0.03mol)[bmim]Br及5～10mL水,搅拌,外加冰水浴,滴加NaBF4水溶液(约5min滴加完毕),继续搅拌10～20min,溶液呈黄色透明状,倒入分液漏斗中,加入50mL二氯甲烷萃取(二氯甲烷在下层,呈淡黄色),分液后,再用50mL二氯甲烷进行第二次萃取,合并二氯甲烷萃取液,用50mL水洗涤二氯甲烷层2次(以除去无机离子),而后将二氯甲烷层用无水MgSO4干燥,过滤后,水浴(50～52℃)常压下将二氯甲烷蒸去,剩下少量深黄色黏稠液体,即[bmim]BF4。然后将得到的离子液体在真空干燥箱中于90℃干燥10～12h。所得离子液体与文献一致。1.33-甲基-4-苯基苯甲酸甲酯的合成将Ⅱ(181g,1.00mol)加至离子液体[bmim]BF4(800mL)中,搅拌,加热溶解,导入HCl气体(由120g氯化钠和100mL浓硫酸制备),1h后除去导气管,维持回流状态6h,冷至室温,倒入2500mL冰水中,用饱和碳酸钠水溶液调pH=8,过滤,水洗至中性,干燥得浅黄色固体Ⅲ(180g,3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的收率92.3%)。用离子液体[bmim]BF4重结晶,Ⅲ熔点达81～83℃。1.43雷尼镍的合成将Ⅲ(130g,0.67mol)、离子液体[bmim]BF4(1300mL),雷尼镍45g,电磁搅拌,油浴加热至40℃,通入氢气55L,反应。过滤,滤液浓缩得白色结晶Ⅳ(105g,3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯的收率95.4%),熔点119～120℃。1.53正丁酰氯溶液4g/l将Ⅳ(104g,0.63mol)、三乙胺(90mL)、离子液体[bmim]BF4(480mL),加热至60℃,滴加正丁酰氯72.6mL(1.1mol)。加热回流2h,回收溶剂至干,加入1500mL水,过滤,水洗至中性,滤饼干燥得白色固体Ⅴ(131.2g,3-甲基-4-丁酰胺基苯甲酸甲酯的收率88.6%),熔点117～118℃。1.63-甲基-4-丁酰胺基-5-苯基苯甲酸甲酯的合成在1000mL反应瓶中,加入混酸(由发烟硝酸40mL和浓硫酸440mL组成)80mL,冷至-5℃,搅拌下分次加入Ⅴ(23.5g,0.1mol),室温反应1h,倒入3000mL冰水中,过滤,水洗至中性,湿品用离子液体[bmim]BF4重结晶得浅黄色晶体Ⅵ(24.0g,3-甲基-4-丁酰胺基-5-硝基苯甲酸甲酯的收率85.7%),熔点153～155℃。1.73-甲基-4-丁酰胺基-5-甲基苯甲酸甲酯的合成将Ⅵ(140g,0.5mol)、离子液体[bmim]BF4(1500mL)、雷尼镍(50g)置反应瓶中,在45℃通H2氢化,吸收氢气45L,反应12h,过滤,浓缩,过夜结晶,过滤得白色晶体Ⅶ(100g,3-甲基-4-丁酰胺基-5-氨基苯甲酸甲酯的收率80%),熔点142～145℃。1.82-2-甲基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸-2,4-二氢-3,5-吡啶二唑2-甲基5-吡啶3-甲基5-吡啶3-1,4-2,5-四氢-4-甲基,5-2,4-2,5-四氢-3,5-吡啶二氢-3-羧酸,5-甲基,5-针对5-2,5-苯并咪唑-5-羧酸5的合成将Ⅶ(112.5g,0.45mol)、乙酸(240mL)置反应瓶中,搅拌加热回流2h,回收乙酸后倒入质量分数为5%的氨水(800mL),乙酸乙酯提取,有机层水洗至中性,浓缩后加入离子液体[bmim]BF4(300mL),质量分数为15%的氢氧化钠水溶液(300mL),回流2h,蒸去甲醇,活性炭脱色过滤,盐酸调pH=3～4,得灰色固体Ⅷ(76.5g,2-正丙基-4-甲基-苯并咪唑-6-羧酸的收率78%)。1.92-2-甲基-4-甲基-5-1-甲基苯并咪唑-2-基苯并咪唑-2-基苯并咪唑的合成称取Ⅷ(86.5g,0.40mol),多聚磷酸(800g),加热至150℃,分次加入92.4g(0.476mol)N-甲基邻苯二胺,反应10h,冷却后倒入1500mL冰水中,用氨水调pH=10,过滤,用乙酸乙酯重结晶得白色固体Ⅸ[101.1g,2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的收率83%],熔点193～194℃。1.10替米沙坦、dmf的合成将Ⅸ(61g,0.2mol)溶于离子液体(200mL)中,加入无水碳酸钾55.4g(0.402mol),4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯68.5g(0.221mol),加热至65℃,反应6h,倒入1000mL冰水中,过滤,固体溶于浓盐酸(300mL)、冰乙酸(250mL)中,加热至100℃反应6h,浓缩至150mL,用氨水调至中性。过滤得替米沙坦粗品Ⅰ(92g,93.8%,HPLC质量分数99.1%)。向粗品50g中加入DMF(250mL),加热溶解,加入活性炭脱色,冷却,过滤得Ⅰ白色粉末状纯品(45g,精制收率90%,HPLC质量分数99.96%),熔点264～266℃(文献:268～269℃);元素分析结果(C33H30N4O2),理论值(实测值)/%:w(C)=77.05(77.05),w(H)=5.85(5.79),w(N)=10.89(10.86);1HNMR(DMSO-D6),δ:1.02(3H,t),1.85(2H,m),2.64(3H,t),2.93(2H,t),3.85(3H,s),5.64(2H,s),7.19～7.74(14H,m)。2结果与讨论以替米沙坦收率为考核指标,考察了以下因素对反应的影响。2.1反应时间及用量在离子液体中合成替米沙坦时,固定其他条件不变,考察了反应时间的变化对替米沙坦产率的影响,结果见图3。反应时间较短时,收率较低;反应时间较长时,收率提高不大,副产物增加,产品质量分数降低(HPLC质量分数仅96.3%)。反应最佳时间应宜控制在6h左右,反应收率较高,粗产品的HPLC质量分数为99.1%,精制品的HPLC质量分数达99.96%,较经济。2.2以4-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯为原料的重复使用在合成替米沙坦用过的离子液体中,重新加入中间体Ⅸ,加入无水碳酸钾,4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯,加热至65℃,进行反应,将此离子液体如此重复使用5次,结果见图4。离子液体经5次重复使用,产物收率没有明显变化,说明离子液体是一种可循环使用的绿色环保溶剂。2.3化合物的合成相同反应工艺条件下,分别考察了离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim]BF4)、N-乙基吡啶四氟硼酸盐([EPy]BF4)和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmim]PF6)对替米沙坦收率的影响,结果见表1。结果表明,不同离子液体对合成收率影响不大。替米沙坦(Ⅰ)的合成是整个合成的重点、难点。用中间体(Ⅸ)与4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯在离子液体溶媒中于无水碳酸钾存在下合成了替米沙坦,反应时间短,反应收率高,产物质量分数高。综上所述,作者对标题化合物的合成创新之处有以下两点:(1)尝试了以中间体(Ⅸ)与4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯在离子液体溶媒中合成了替米沙坦,反应时间短,反应收率高,反应条件温和,反应经济。(2)用DMF重结晶,所得产品的有机溶剂残留量低,反应收率高,产物的质量分数有明显提高。3离子液体催化剂作溶剂,符合医用环境污染的标准(1)在离子液体