药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂

第三章

灭菌制剂与无菌制剂1精选ppt灭菌制剂与无菌制剂第一节概述一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类二、灭菌与无菌技术三、空气净化技术四、冷冻枯燥技术2精选ppt第一节概述根本概念灭菌和灭菌法--用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。无菌和无菌操作法--系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。防腐--抑菌，抑制生长繁殖。消毒--杀灭、除去病原微生物。3精选ppt第一节概述一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类限菌制剂

指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在得药物制剂。如口服制剂不得含大肠杆菌，金黄色葡萄球菌等有害菌。无菌制剂

采用某一物理、化学方法杀灭活除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。灭菌制剂

采用某一无菌操作方法活技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。4精选ppt无菌制剂注射用制剂－－注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂－－滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等；植入型制剂－－植入片等；创面用制剂－－溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；手术用制剂－－止血海绵剂和骨蜡等5精选ppt

灭菌方法火焰灭菌法药液灭菌法物理灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法灭菌方法气体灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法热压灭菌法6精选ppt物理灭菌法

利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和射线灭菌法。7精选ppt物理灭菌法--干热灭菌法干热灭菌法①火焰灭菌法适合于耐火焰材质〔如金属、玻璃及瓷器等〕的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌②干热空气灭菌法耐高温材质、玻璃、金属、油脂、粉末等140℃3-5小时、160～170℃2-4小时、180～200℃0.5--1小时空安瓿置密盖金属盒中，200℃或2000C+45分钟缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、时间长、不适用橡胶、塑料及大局部药品8精选ppt物理灭菌法--湿热灭菌法湿热灭菌法系指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法灭菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程常用的方法。应用最广泛、可靠、操作简便、易于控制、经济热压灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法9精选ppt物理灭菌法----湿热灭菌法〔1〕热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。热压灭菌所需温度〔蒸汽表压〕与时间关系为：115℃(67kPa)/30min;121℃(97kPa)/20min;126℃(139kPa)/15min。特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认适宜的灭菌温度和时间10精选ppt热压灭菌柜控制面板灭菌柜门

搬运车

灭菌柜外壳

活动格车11精选ppt物理灭菌法—

湿热灭菌法----热压灭菌法本卷须知：①饱和蒸汽；②排尽空气；③压力表和温度表应灵敏，且使用时两表数值应相互对应④防止压力骤降；⑤灭菌时间充分可适当延长；⑥采用留点温度计、碘淀粉温度指示剂或化学药品如升华硫(117℃)、苯甲酸(121℃)等熔融温度指示剂，以检查灭菌器内灭菌温度的准确性；12精选ppt物理灭菌法—

湿热灭菌法----热压灭菌法影响湿热灭菌的因素微生物种类和数量初始菌数愈少，灭菌时间愈短。药物的性质易降解介质的性质

pH不同，微生物耐热性不同，中性溶液中微生物耐热性最强，碱性次之，酸性不利于微生物的生长。蒸汽的性质饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽、不饱和蒸汽。13精选ppt物理灭菌法—湿热灭菌法流通蒸汽灭菌法在常压下，采用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。灭菌时间常为30-60min。适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。煮沸灭菌法将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间常为30-60min。该法灭菌效果较差，常用于注射器、针头等器皿的消毒。低温间歇灭菌法屡次加热灭菌、放置，直至杀灭所有芽孢。适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差。14精选ppt物理灭菌法—滤过灭菌法滤过灭菌法将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液，适用于不耐热的药液灭菌。配合无菌操作技术进行。成品应作无菌检查，以保证除菌质量。常用的滤器有：G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在2μm以下，膜滤器可选用孔径0.22μm的滤膜15精选ppt物理灭菌法—射线灭菌法辐射灭菌法辐射灭菌法采用放射性同位素〔60Co〕放射的γ射线杀灭微生物和芽孢的方法，适用于热敏物料和制剂的灭菌。紫外线灭菌法波长一般为200-300nm，灭菌力最强的波长为254nm。属于外表灭菌。一般用于无菌室空气及蒸馏水灭菌。微波灭菌法采用微波〔频率为300MHz-300kMHz〕照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液体和固体物料灭菌。16精选ppt化学灭菌法化学灭菌法----对繁殖体有效气体灭菌法环氧乙烷，适用于对热敏感的固体药物、塑料容器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品等。甲醛溶液加热熏蒸也是常用灭菌法。臭氧，丙二醇(1ml／m3)、乳酸(2ml／m3)蒸气，室内空气灭菌。药液法0.1-0.2%苯扎溴铵溶液、2%煤酚皂溶液、75%乙醇17精选ppt无菌操作法无菌操作法整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂、创伤制剂的制备。步骤：1．无菌操作室的灭菌：甲醛熏蒸；紫外线灭菌；液体灭菌2．无菌操作：无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜18精选ppt无菌操作法无菌操作室的灭菌无菌操作室的空间灭菌用具尽可能用湿热或干热灭菌处理无菌操作人员产品需加抑菌剂层流洁净工作台19精选ppt灭菌参数1D值在一定温度下，杀灭90％微生物〔或残存率为10％〕所需的灭菌时间。2Z值即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99％的微生物所需提高的温度。20精选ppt灭菌参数1F值在一定灭菌温度〔T〕下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度〔T0〕下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值常用于干热灭菌。2F0值在一定灭菌温度〔T〕、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值10℃所产生的灭菌相同时所相当的时间〔min〕。F0值仅限于热压灭菌。21精选ppt灭菌参数(F与F0值)F0值用于热压灭菌表达式：F=ΔtΣ10标准灭菌时间—不管温度如何变化，t分钟内的灭菌效果相当于温度在121℃下灭菌F0分钟的效果F0值用于监测验证灭菌效果，将不同灭菌温度计算到相当于121℃湿热灭菌是的灭菌效力，可作为灭菌过程的比较参数--物理F0值T-1211022精选ppt灭菌参数(F与F0值)F0值影响因素容器大小、形状、热穿透系数灭菌产品溶液粘度、容器填充量容器在灭菌期内的数量与排布等生物F0值F0=D121×(logN0-logNt)Nt=10-6认为到达可靠的灭菌效果一般规定，F0>8min，实际应控制F012min为好。23精选ppt无菌检查法中国药典规定直接接种法----试管法将无菌制剂直接接种于液体培养基中进行观察。薄膜过滤法用小于0.45um的微孔滤膜进行过滤(注意滤膜的完整性)，将滤膜接种于液体培养基中进行观察。结果：培养14天内观察培养基变化A：澄清无菌B：澄清接种于固体培养基中全部过程严格遵守无菌操作，层流洁净工作台〔超净台〕24精选ppt三、空气净化技术概述洁净室净化标准浮沉浓度测定方法和无菌检查法空气净化技术〔空气滤过〕洁净室的设计25精选ppt洁净室的净化标准洁净室的净化标准净化方法一般净化—初效滤过器中等净化--初、中效滤过器超净净化--初、中、高效滤过器洁净度标准〔GMP〕100,10000,100000,100000级正压、洁净室等级上下依次相连、18～26℃、RH40～60%26精选ppt注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求

区域工序洁净度要求一般生产区

割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等无控制区

容器精洗、配液、粗滤等100000级洁净区

药液的精滤、灌装、熔封等100级27精选ppt浮尘浓度的测定方法浮尘浓度的测定方法光散射式粒子计数测定法滤膜显微镜计数测定法光电比色计数测定法28精选ppt洁净室的设计----

空气净化系统设计及要求洁净室的气流形式层流—100级分类：垂直层流，水平层流空气质量：入室空气符合无菌要求特点：层流中粒子运动不易聚结、不易沉降；新产生污染物，被流动空气带走；自行除尘，防止粉末交叉污染乱流〔紊流〕—10000级左右29精选ppt30精选ppt四冷冻枯燥技术冷冻枯燥又称升华枯燥，将需要枯燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去气态水分的过程。特点呈多孔疏松结构，并保持了原冻结前的体积，加水后极易溶解，恢复药液原有特性。可除去95％～99％的水分，有利于长期保存能够保证多肽、蛋白类药物的活性。31精选ppt四冷冻枯燥技术冷冻枯燥的原理〔p63〕水的三相平衡图32精选ppt四冷冻枯燥技术冷冻枯燥的设备冷冻枯燥机：制冷系统、真空系统、加热系统、控制系统冻干箱搁板控制面板箱体(内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)33精选ppt四冷冻枯燥技术冷冻枯燥的过程工作步骤：预冻、升华、再枯燥34精选ppt第二节注射剂一、概述定义和分类是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。溶液型、注射用无菌粉末、混悬型、乳剂型35精选ppt一概述特点：1药效迅速、作用可靠2适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强3适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐4产生局部定位作用缺点：使用不便、注射疼痛、给药和制造过程复杂，需一定的生产条件和设备、本钱较高36精选ppt一概述注射途径静脉注射皮内注射皮下注射肌内注射脊椎腔注射动脉注射37精选ppt一概述静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂，pH4～9。椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，剂量不超过10ml肌肉注射：剂量1～5ml，刺激性太大的药物不宜使用。皮下注射〔局麻〕：水溶液为主，剂量1～2ml。皮内注射〔皮试〕：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。其他途径：腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。38精选ppt一概述质量要求无菌无热原用量大的，供静脉注射及脊椎注射的澄明度微粒平安性组织刺激、毒性反响渗透压与血液的渗透压相等或相近pH值4－9稳定性降压物质39精选ppt

粉针剂示意图安瓿注射剂示意图40精选ppt一、注射用原辅料

二、注射用溶剂

三、注射用附加剂抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂注射用水注射用油其他注射用溶剂必须符合?中国药典?2005年版或国家药品质量标准所规定的各项要求第二节注射剂的溶剂、附加剂41精选ppt注射用水?中国药典?规定：〔1〕注射用水－－为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水；〔2〕灭菌注射用水－－为经灭菌后的注射用水；〔3〕纯化水－－为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。纯化水可作为配制普通药剂或试验用水，不可配制注射剂；注射用水才可配制注射剂；灭菌注射用水用作粉针的溶剂。42精选ppt

注射用水制备方法

工艺流程

原水处理自来水处理成为纯化水方法：

A.离子交换法B.电渗析法C.反渗透法原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水43精选ppt〔二〕注射用油1、植物油－麻油、茶油等；2、油酸乙酯－能与脂肪油混溶；3、苯甲酸苄酯－能与乙醇、脂肪油混溶质量要求：密度、折光率、酸值、碘值、皂化值等碘值：反映不饱和键多少酸值：反映酸败程度皂化值：游离和结合成酯的脂肪酸总量44精选ppt〔三〕注射用非水溶剂1、乙醇可与水、甘油、混溶，可供静脉或肌肉注射；2、丙二醇能与水、乙醇、甘油混溶；3、聚乙二醇能与水、乙醇混溶，PEG300、400均可用作注射溶剂4、甘油能与水、醇任意混合，但在挥发油和脂肪油中不溶5、二甲基乙酰胺〔DMA〕与水、乙醇任意混合，对药物溶解范围大。45精选ppt四、注射剂的附加剂为了提高注射剂的稳定性,可参加适宜附加剂，附加剂的选用应根据主药性质和给药途径决定。常有以下几种：增溶剂、润湿及或乳化剂缓冲剂—维持pH助悬剂---混悬型注射液螯合剂、抗氧剂抑菌剂—一般不需，必要时参加等渗调节剂—--渗透压46精选ppt一、增加主药溶解度的附加剂〔一〕助溶剂使难溶性药物生成可溶性复盐、络合物和分子缔合物常用KI、NaCl、有机酸及其钠盐、酰胺类〔二〕增溶剂1、吐温80－作肌肉注射剂的增溶剂，常用量为0.5%-1%2、胆汁－是一种天然增溶剂、常用量为0.5%～1.0%。3、甘油－是酚性成分和鞣质的良好溶媒，可用来防止这些成分产生沉淀，常用量为15%～20%。47精选ppt二、帮助主药混悬或乳化的附加剂〔一〕静脉注射剂用的乳化剂：磷脂、普流罗尼〔Pluronic〕F68〔二〕助悬剂：吐温-85，司盘-85，PluronicF68等外表活性剂，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶〔无抗原性〕等胶体溶液。48精选ppt三、防止主药氧化的附加剂光线、温度、溶液中存在微量金属离子杂质均能加速或催化药物的氧化。1、加抗氧剂抗氧剂是一类极易氧化的强复原性物质。当它们与易氧化药物同时存在时，包装容器内的氧首先与还原性物质发生反响，从而保护主药不受氧化。选用抗氧化剂主要根据主药的化学结构和理化性质。49精选ppt

注射剂中常用的抗氧剂常用浓度(%)适用情况焦亚硫酸钠0.1～0.2酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2酸性药液亚硫酸钠0.1～0.2碱性药液硫代硫酸钠0.1碱性药液抗坏血酸0.05～0.2酸性药液硫脲0.05～0.1中性水溶液50精选ppt2、参加金属络合剂氧化降解作用由于微量金属离子的存在而催化加速。微量金属离子主要来源于原辅料、溶媒、容器，橡皮塞、金属设备等。最常用的金属络合剂为依地酸二钠。常用浓度为0.01%－0.05%。3、通惰性气体采用高纯度的惰性气体N2，CO2来取代药液和容器中的空气,惰性气体N2

或CO2通入供配液的注射用水或已配制好的药液中使之饱和，从而驱除溶解的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入惰性气体，以置换液面上空间的氧气然后封口。51精选ppt常用的金属螯合剂和惰性气体

类别名称常用浓度（％）应用范围金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05

依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳

52精选ppt四、调节pH值的附加剂调节〔pH〕以保证注射剂的稳定性和减少刺激性常用于调节pH的附加剂：酸和碱及其缓冲盐如盐酸、枸橼酸及其盐、氢氧化钠〔钾〕、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。53精选ppt五、抑制微生物增殖的附加剂〔一〕抑菌剂应用范围采用低温灭菌、滤过灭菌或无菌操作制备的注射液及多剂量包装的注射液应参加适量的抑菌剂用于静脉或脊髓等部位注射的注射液，一律不得加抑菌剂。剂量超过5ml的注射剂在添加抑菌剂时应特别审慎。54精选ppt〔二〕注射剂中常用的抑菌剂常用浓度(%)适用情况苯酚0.25～0.5偏酸性甲酚0.25～0.3油溶液氯甲酚0.25～0.2偏酸性三氯叔丁醇0.25～0.5偏酸性苯甲醇1～3偏碱性尼泊金类0.1水溶液硝酸苯汞0.001～0.002滴眼液55精选ppt七、调节渗透压的附加剂①低渗注射液--红细胞胀破--溶血；此时病人会感到头胀、胸闷，严重时可发生麻木、寒颤、高烧、血尿等。②高渗注射液--红细胞萎缩--缓慢注射；但只要控制注射速度，使渗透压的变化在人体自身调节的范围以内，那么短时间即可恢复，不致产生不良影响。但为了减少疼痛，有利于吸收，最好亦能调节成等渗或接近等渗的溶液。凡脊椎腔内注射液，必须为等渗溶液。56精选ppt二、注射剂处方组成注射剂的等渗和等张调节等渗溶液、等张溶液:

物理化学概念=血浆的渗透压可能会溶血生物学概念=红细胞膜张力不会溶血57精选ppt二、注射剂处方组成渗透压的调节冰点下降数据法—血浆的冰点：-0.52℃W=(0.52-a)/bW、a、b的含义、单位58精选ppt二、注射剂处方组成例题：配100ml等渗NaCl溶液，需NaCl

多少？(1%NaCl，冰点=-0.58℃,血浆，冰点=-0.52℃)

X=0.9g59精选ppt二、注射剂处方组成例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？〔血浆，冰点=0.52°C，1%盐酸普鲁卡因，冰点=0.12°C〕W=〔0.52a〕/b=〔0.520.12•2〕/0.58=0.48g60精选ppt二、注射剂处方组成(2)氯化钠等渗当量法:1g药物呈等渗效应的NaCl〔1g药物=XgNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压〕61精选ppt二、注射剂处方组成例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？〔1g盐酸普鲁卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压〕X=0.9%•100〔100•2%〕0.18=0.90.36=0.54g62精选ppt第三节注射剂的制备注射用水的质量要求符合蒸馏水的要求通过热原检查制备后12小时内使用----“新鲜的〞63精选ppt第三节注射剂的制备注射用水原水→纯化水→注射用水→灭菌注射用水蒸馏法、离子交换法、反渗透法、或……蒸馏法灭菌制药用水64精选ppt第三节注射剂的制备原水处理原水→过滤→阳离子交换树脂→阴离子交换树脂→混合床→去离子水65精选ppt

原水的处理1、离子交换法〔见图〕化学纯度高：可以除去大局部阴阳离子设备简单节约能源本钱低66精选ppt1、离子交换法阳离子交换树脂：氢型RSO3-H+钠型〔稳定〕RSO3-Na+阴离子交换树脂：氢氧型RN+〔CH3〕3OH-氯型〔稳定〕RN+〔CH3〕3Cl-67精选ppt

交换原理RSO3-H+＋M＋A-RSO3-M＋＋HA〔吸附阳离子〕RN+(CH3)3OH-＋HARN＋(CH3)3A＋H2O〔纯洁水〕〔吸附阴离子〕68精选ppt交换机理：〔1〕阳离子树脂：Na+SO4--Na+SO4--R-SO3-H++K+Cl-→R-SO3-K++H+Cl-Ca++NO3-Ca++NO3-Mg++HCO3Mg++HCO3-〔2〕阴离子树脂：SO4--SO4--Cl-Cl-R≡N+OH-+H+NO3-→R≡N+NO3-+H2OHCO3-HCO3-HSiO3-HSiO3-69精选ppt

离子交换法处理原水的流程：阳床脱气塔〔CO2〕阴床混合床新树脂：处理、转型旧树脂〔老化〕：再生---强酸、碱70精选ppt混合树脂床串联71精选ppt2、电渗析法制备纯水阴极阳离子膜淡水区阴离子膜阳极浓水区+——+++————++浓水区较离子交换法经济，节约酸碱，本钱更低；但化学纯度不如离子交换法，常用于离子交换的前处理。原理：阳阴离子交换膜交替排列，在电场下离子定向迁移，交换膜对同性离子相斥、异性相吸而有选择透过性。72精选ppt

浓水淡水电渗析装置经电渗析分出浓水区〔含较多离子〕和淡水区〔含较少离子〕73精选ppt电渗析装置74精选ppt3、反渗透法20世纪60年代开展起来的，具有耗能低、水质高、设备使用与保养方便等优点。?美国药典?23版注射用水中国：原水处理二级反渗透装置：合格注射用水75精选ppt反渗透法渗透与反渗透：当两种不同浓度的水溶液〔或纯水和盐溶液〕用半透膜隔开时，稀溶液中的水分子通过膜向浓溶液一侧自发流动，这一现象叫渗透，如图〔b)所示。这时浓溶液一侧高出压力即为渗透压。假设在浓溶液一侧施加压力，当此压力超过渗透压时，那么可引起浓溶液中的水向稀溶液〔或纯水〕反向渗透流动，这种现象就叫反渗透，如图(a〕所示。加压>渗透压渗透压低渗透压高半透膜(a〕〔b)76精选ppt〔1〕反渗透法制备注射用水的原理原理：反渗透法制备注射用水，由于所选择的反渗透膜不同而机理也不同。目前常用的反渗透膜有醋酸纤维素膜和聚酰胺膜。现结合醋酸纤维素膜，以盐水的处理为例，介绍选择性吸附—毛细管流动机理。多孔性膜的化学结构适宜，使它能在与盐水溶液接触时，于膜外表选择性吸附水分子而排斥溶质。这样在膜与溶液界面上就将形成一层纯水层。其厚度视界面性质而异，成为单分子层或为多分子层。在施加压力的情况下，界面上纯水层的纯水便不断通过毛细管而渗出，也就是纯水从盐水中别离的过程。在膜的表层具有一定大小的孔隙〔1～2nm〕，如果孔隙的有效直径为纯水层厚度〔t〕的两倍〔2t〕，那么可到达最大的别离程度。77精选ppt〔2〕反渗透法制备注射用水示意图(动画〕78精选ppt〔六〕蒸馏法制备注射用水最经典的方法1、蒸馏水器〔1〕塔式蒸馏水器亭式〔2〕多效蒸馏水器气压式79精选ppt

塔式蒸馏水器主要由蒸发锅，隔沫器〔由中性硬质玻璃管及挡板组成〕和冷凝器三局部组成。塔式蒸馏器如下图，现用之较多。80精选ppt多效〔五效〕蒸馏水器多效蒸馏水器的最大特点是节能效果显著，热损失少，热效率高，能耗仅为国内现有单蒸馏水器的三分之一，且具有出水快、水质稳定、纯度高、辅机配套合理并有自动控制系统等优点。五效蒸馏水机由五只蒸馏塔，五只管式换热器和二台冷凝器组成。进料水〔离子交换水〕通过冷凝器，经过五只塔反复加热，热能得到充分的利用，再被蒸馏，得到纯度极高的蒸馏水。出水6吨/时81精选ppt

多效蒸馏水器82精选ppt多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板

冷凝器83精选ppt2、注射用水的贮存注射用水不管以什么方法制取，配制注射液时，都以用新鲜的为好。注射用水宜用优质不锈钢容器密闭贮存，排汽口应装无菌过滤器。采用80℃以上保温、65℃以上循环或＜4℃冷藏及其他适宜方法无菌贮存。贮放时间以不超过12小时为宜。84精选ppt自来水↓细滤过器↓电渗析或反渗透↓阳离子树脂床↓脱气塔↓阴离子树脂床↓混合树脂床↓蒸馏水机↓热贮水器〔80℃〕↓注射用水硅藻土、活性炭等，吸附过滤除去悬浮杂质、有机物、细菌及铁、锰等杂质电渗析法P74反渗透法作用可靠，收入USP24版732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂RSO3

-,交换阳离子。产生二氧化碳717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂RN(CH3)3+,交换阴离子阳、阴离子按一定比例混合而成。又称为复合床、联合床常水→蒸汽→单蒸馏水→蒸汽→重蒸馏水；塔式蒸馏水器(蒸发锅、隔沫装置、冷凝器)、多效蒸馏水器、汽压式蒸馏水器

初馏液弃去，检查合格后收集，80℃或灭菌后密封保存。85精选ppt第三节注射剂的制备热原概念：人体特殊致热反响的物质。药剂学中是指微生物的代谢产物。G-杆菌最强。人最敏感组成：内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质结合形成的复合物，脂多糖是活性中心，致热作用最强，因而可以大致认为内毒素、热原、脂多糖相同热源＝内毒素＝脂多糖86精选ppt第三节注射剂的制备性质耐热性180℃3-4小时，250℃30-45分钟或650℃1分钟滤过性直径约1—5nm，一般滤器可通过，活性炭可吸附能溶于水不挥发性本身不挥发，但蒸馏时，可随水蒸气雾滴进入蒸馏水中，故蒸馏水器均设有隔沫装置能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等破坏87精选ppt第三节注射剂的制备污染途径溶剂主要途径蒸馏器、放置时间过长等原辅料合成的化学原料较少。尤其是用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等，营养性药物如葡萄糖，中药提取物，易污染容器和设备制造过程及生产环境输液器88精选ppt第三节注射剂的制备除去方法高温法玻璃器具，250℃30分钟以上酸碱法玻璃器具重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理吸附法活性炭兼有助滤和脱色作用，0.1一0.5％离子交换法凝胶过滤法反渗透法超滤法超滤薄膜过滤89精选ppt注射剂的制备容器和处理方法配制和滤过灌封灭菌和检漏质量检查90精选ppt注射剂的制备原辅料的准备药用，注射规格投料量〔根据实际生产中药物的损失和降解情况决定〕91精选ppt注射剂的制备注射剂容器的种类和式样有颈安瓿粉末安瓿曲颈安瓿刻痕色点曲颈易折安瓿1、2、5、10、20ml等规格92精选ppt注射剂的制备安瓿的质量要求与对注射剂稳定性的影响组成SiO2，中性、含钡、含锆三种质量要求符合国家标准无色透明低膨胀系数、耐热高物理强度高化学稳定无气泡、麻点、砂粒93精选ppt注射剂的制备切割与圆口--安瓿自动割圆机安瓿的洗涤灌注蒸馏水或去离子水，蒸煮处理。质量较差的安瓿须用0.5％醋酸或0.1％盐酸水溶液灌注，100℃30分钟，使玻璃外表的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，蒸煮使安瓿内灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，易于洗净甩水洗涤〔5ml以下〕或气水加压喷射洗涤〔气—水—气---水—气，4—8次；大安瓿〕94精选ppt注射剂的制备枯燥与灭菌烘箱120—140℃枯燥，至烘干为度。盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿那么须180℃干热灭菌1．5小时。大量生产多采用隧道式红外线烘箱净化空气保护存放时间不超过24小时95精选ppt注射剂的制备注射液的配制配制用具的选择与处理夹层配液锅并装配搅拌器配制方法稀配法--质量好的原料浓配法--质量较差的原料活性炭澄明度不佳时使用，一级针用炭，配液量的0.1%--0.3%，小剂量注射剂尽可能不使用，防止有效成分被吸附〔应慎用〕油性注射液干热灭菌，冷却后进行配制96精选ppt〔二〕注射剂的过滤滤过是保证注射液澄明的重要操作，一般分为初滤和精滤。有时也将二者结合起来同时进行。初滤常用的滤材有滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、尼龙布等。小量制备以布氏滤器减压滤过最为常用。大量生产多用滤棒精滤多用垂熔玻璃滤器、微孔滤膜过滤器等。97精选ppt滤过机理和影响因素过滤是通过多孔过滤介质将固体粒子与液体或气体别离的操作

目的：除去药液中不溶性微粒和细菌，保证注射液的澄明度和质量机制：机械过筛作用：如滤纸、尼龙布、布氏滤器、微孔滤膜大于滤器孔径的微粒全部被截留在过滤介质外表。深层过筛作用：如垂熔玻璃滤器、滤棒颗粒截留在滤器的深层98精选ppt注射剂的制备注射液的滤过滤器的种类与选择垂熔玻璃滤器微孔滤膜助滤剂：硅藻土、活性炭、滑石粉、纸浆目的：使滤液畅流、减少过滤阻力。99精选ppt常用滤器〔1〕砂滤棒特点：滤速快，深层过滤效果好，用于大生产的预过滤〔粗滤〕缺点：脱砂，耐酸碱性差，对药液有较强的吸附性，易改变药液pH值、100精选ppt常用滤器垂熔玻璃滤器性质稳定，过滤时无碎渣脱落吸附小，不影响药液的pH值易清洗，热压灭菌水针剂4号〔加、减压〕，油性针剂2号，无菌过滤6号101精选ppt常用滤器微孔薄膜滤器〔水膜和油膜〕特点：孔径平均，吸附小，截留能强、滤速快〔比垂熔快4倍〕，不影响pH值，可低压灭菌缺点：过滤面积有限内装微孔滤膜

进液口出液口102精选ppt板框压滤机103精选ppt注射剂的制备----灌封灌封—灌装与封口〔100级〕灌装时灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口，灌注量必须较标示量稍多些封口要求严密不漏气，顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头，封口的方法分顶封与拉封两种，灌封操作分手工灌封和机械灌封两种104精选ppt注射剂的制备----灌封手工灌封机械灌封通气易氧化药物溶液CO2或N2气—灌封—气注射剂生产的联动化105精选ppt安瓿生产联动化106精选ppt安瓿生产联动化107精选ppt注射剂的制备---灌封108精选ppt

注射液洗、灌、封联动机109精选ppt110精选ppt111精选ppt注射剂的制备—灭菌和检漏灭菌F0＞8熔封后立即进行。一般注射剂从配液开始到灭菌不应超过8小时检漏个别安瓿的漏气检查112精选ppt注射剂的质量检查注射液的质量检查澄明度—微粒、炭黑、纤维素、真菌芽孢等无菌检查其他检查113精选ppt注射剂的制备----质量检查热原家兔法〔药典〕鲎试验法鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反响凝固酶原内毒素↓激活凝固酶↓酶解凝固蛋白原→→→→凝固蛋白↓交联酶凝集成凝胶114精选ppt典型注射剂处方与制备工艺分析

维生素C注射液盐酸普鲁卡因注射液115精选ppt

处方举例例1.盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因20.0g

氯化钠4.0g0.1mol/L盐酸适量注射用水ad1000ml

116精选ppt

例2.维生素C注射剂维生素C104g

碳酸氢钠49g

亚硫酸氢钠2gEDTA-2Na0.05g

注射用水ad1000ml117精选ppt第四节输液概述输液的分类与质量要求输液的制备输液的质量检查输液存在的问题及解决方法包装运输与贮存典型输液处方及制备工艺分析118精选ppt第四节输液—概述定义输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量(>100ml)注射液。质量要求比注射液更高。119精选ppt二输液分类及质量要求种类电解质输液纠正体内电解质平衡，如氯化钠注射液等营养输液供给营养，如葡萄糖输液，氨基酸输液等胶体输液调节体内的渗透压，如右旋糖苷，明胶等120精选ppt质量要求质量要求由于输液体积大对无菌、无热原及澄明度应特别注意，此外pH接近血液的pH；等渗或偏高渗；不得加有任何抑菌剂；无毒副反响121精选ppt二、输液的生产工艺流程注射用水〔新鲜〕半成品测定〔含量、pH等〕原辅料配液滤过滤液灌装加塞、压盖灭菌质量检查包装过滤注射用水冲洗

过滤注射用水冲洗隔离膜、橡胶塞输液瓶处理干净铝盖处理干净

122精选ppt水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离膜注射用水洗纯水清洗输液制备总工艺流程示意图123精选ppt三输液的制备工艺流程生产流程p87图3-21配制：10000级；滤过和灌封：100级输液瓶硬质中性玻璃、无毒聚氯乙烯等塑料洗涤酸洗、碱洗、水洗橡胶塞与隔离膜124精选ppt三、输液的制备配制稀配法浓配法滤过装置、方法与安瓿剂相同加压过滤法效果较好灌封药液灌注、加膜、盖橡胶塞、轧铝盖125精选ppt三、输液的制备灭菌从配液到灭菌的时间一般不超过4小时。通常采用热压灭菌1150C30分钟。有些国家规定，大输液灭菌要求F0值大于8分钟，常是12分钟。126精选ppt四、输液的质量检查质量检查澄明度检查、热原检查、无菌检查、不溶性微粒检查、pH值及含量测定等127精选ppt五输液存在问题及解决细菌污染现象--霉团、云雾状物、浑浊、产气原因--生产过程中严重污染，灭菌不彻底、瓶塞不严、松动、漏气等造成的解决方法—减少污染、严格灭菌等128精选ppt五、输液存在问题及解决澄明度问题危害毛细管堵塞，致命。原因及解决方法原辅料质量橡胶塞与输液容器质量工艺操作方面129精选ppt六、输液的包装、运输与贮存葡萄糖输液复方氨基酸输液静脉注射用脂肪乳七、典型输液处方及制备工艺分析130精选ppt第五节注射用无菌粉末概述对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物，用无菌操作法制成注射用无菌粉末根据药物性质和生产工艺的不同，分为两种注射用冷冻枯燥制品，如辅酶A等酶制剂注射用无菌分装产品，如注射用青霉素G钠盐、硫酸链霉素等131精选ppt第五节注射用无菌粉末

--注射用无菌分装产品注射用无菌分装产品将符合注射用要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封而成生产工艺〔新产品〕注射用无菌粉末物理化学性质的测定耐热性的测定—灭菌方法临界相对湿度的测定—分装室粉末晶型检查—分装工艺132精选ppt第五节注射用无菌粉末

--注射用无菌分装产品原材料准备—安瓿、原料分装—分装后立即封口，局部层流灭菌和异物检查印字包装存在问题装量差异、澄明度问题、无菌度问题、贮存过程中的吸潮变质133精选ppt第五节注射用无菌粉末

--注射用冻干制品工艺〔新产品〕测定最低共熔点指导冷冻枯燥时制品的预冻和升华枯燥时升温的温度预冻低于最低共熔点10-20℃速冻和慢冻升华枯燥一次升华枯燥和反复升华枯燥再枯燥134精选ppt存在问题原因解决办法含水量偏高

装入容器的药液太厚；采取针对性的方法或升华干燥过程中热量采用旋转冷冻机供给不足；冷凝器温