天坛医院山东卒中质控指南解读规范化治疗与综合管理课件

癫痫最新指南更新解读首都医科大学附属北京天坛医院李志梅标准化治疗与综合管理癫痫治疗的历史进步抗癫痫新药在临床越来越多的使用癫痫外科治疗迷走神经刺激术生酮饮食KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.癫痫治疗的历史进步

1937年1857年1857溴化物1912苯巴比妥类1974年1987年1938苯妥英钠1938，扑米酮1960，乙琥胺1963，卡马西平

……1974丙戊酸广谱AED开创了新纪元第一种以作用机制为根底的AED不良反响较之前AED轻新型AEDs1989，唑尼沙胺1989，氨己烯酸1991，拉莫三嗪1993，加巴喷丁1993，非氨酯1994，司替戊醇1995，托吡酯1997，噻加宾1999，奥卡西平2000，左乙拉西坦……1.童晓欣,童萼塘.抗癫痫药物的开展史与新型抗癫痫药.医药导报.2007;26(2):111-115.2.LoscherW.CNSDrugs.2002;16(10):669-694.传统AEDs与新型AEDs的疗效差异1KwanP,BrodieMJ.NEnglMed.2000;342:314-3152Payakachatetal.JManagCarePharma2006;55-60.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%1年内癫痫无发作的比例传统AED(n=289)新型AED(n=134)单药治疗的癫痫患者1

P=NS67%69%传统抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠仍旧是新诊断癫痫患者的首选单药治疗药物2除非新药在疗效、成本效益和生活质量上能显示出其优越性，否则他们仍将作为二线用药2近10年的更新与开展？最新更新指南2021年ILAE指南更新国际抗癫痫联盟国际抗癫痫联盟(ILAE)是一个由40多个国家的抗癫痫协会组成的全球性抗癫痫机构ILAE每四年选举一届新的管理委员会来负责机构的工作。管理委员会负责组织世界各地的专家，就癫痫的分类、诊断、抗癫痫药(AED)治疗、癫痫的外科治疗等问题开会讨论。治疗策略方面ILAE设有几个分委会，其中包括制定治疗指南的分委会。

ILAE证据级别证据级别分级标准I级代表性人群的前瞻性随机对照研究及其meta分析，且符合以下六项标准：主要观察指标为继续治疗或癫痫无发作治疗疗程大于48周双盲设计优效性研究：优效性已说明；非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试验组的疗效降低不超过20%研究退出：癫痫突发时接受事先决定的治疗，不强制退出恰当的统计学分析II级前瞻性随机对照研究及其meta分析，符合以下六项标准：主要观察指标为继续治疗或癫痫无发作治疗疗程24周到48周双盲设计优效性研究：优效性已说明；非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试验组的疗效降低幅度为21%—30%研究退出：癫痫突发时接受事先决定的治疗，不强制退出恰当的统计学分析Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE证据级别证据级别分级标准III级不符合I级和II级证据标准的随机对照试验，例如：开放性研究有强制退出标准的研究失败的优效性研究，但符合方案集的数据未提供非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试验组的疗效降低幅度超过30%非劣效性研究对照组样本量不足IV级非随机前瞻性对照研究、非对照研究、病例报告、专家意见Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE主要推荐级别定义推荐级别分级标准结论A级超过1项I级的研究或meta分析或超过2项II级的研究或meta分析起始单药治疗有效B级1项II级的研究或meta分析起始单药治疗很可能有效C级超过2项III级的双盲或开放性研究起始单药治疗可能有效D级1项III级的双盲或开放性研究或超过1项IV级的临床研究专家委员会报告、专家意见起始单药治疗有潜在疗效Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癫痫治疗分类推荐成人局部起源的癫痫儿童局部起源的癫痫老人局部起源的癫痫成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神发作儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫〔BECTS〕青少年肌阵挛癫痫〔JME〕成人全身强直阵挛发作4项RCT〔III级证据4项〕4项meta分析新证据汇总〔2006-2021〕

获得新的I级或II级证据

获得新的III级证据无VPA,CBZ,LEV,LTG,PHT,TPMEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074重要研究证据介绍

丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯

SANAD研究证据2007年一项含716名患者的大规模开放性研究比较了丙戊酸钠、托吡酯和拉莫三嗪治疗全身强直阵挛发作和未分类癫痫的疗效。随机抽样时间到治疗失败时间丙戊酸钠显著优于托吡酯特发性全面性癫痫患者，丙戊酸钠显著优于拉莫三嗪和托吡酯GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2021,362(9):790-799.成人全身强直阵挛发作推荐级别更新推荐级别ILAE2006ILAE2013A级无无B级无无C级VPA,CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPMVPA,CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPMD级——GBP,LEV,VGBEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癫痫治疗分类推荐成人局部起源的癫痫儿童局部起源的癫痫老人局部起源的癫痫成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神发作儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫〔BECTS〕青少年肌阵挛癫痫〔JME〕儿童全身强直阵挛发作推荐级别更新推荐级别ILAE2006ILAE2013A级无无B级无无C级VPA,CBZ,PB,PHT,TPMVPA,CBZ,PB,PHT,TPMD级——OXC儿童全身强直阵挛发作2006-2021年间无新证据更新Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癫痫治疗分类推荐成人局部起源的癫痫儿童局部起源的癫痫老人局部起源的癫痫成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神发作儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫〔BECTS〕青少年肌阵挛癫痫〔JME〕儿童失神发作2项RCT〔I级证据1项III级证据1项〕1项meta分析1项系统综述新证据汇总〔2006-2021〕

获得新的I级或II级证据

获得新的III级证据VPA,ESM,LTGLEVEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074重要研究证据介绍

丙戊酸钠、拉莫三嗪、乙琥胺2010年一项双盲优效性研究在446例儿童失神发作患者中比较了丙戊酸钠、乙琥胺和拉莫三嗪的疗效。治疗20周时治疗成功率：丙戊酸钠66%乙琥胺58%拉莫三嗪39%治疗20周丙戊酸钠显著优于拉莫三嗪GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2021,362(9):790-799.儿童失神发作推荐级别更新推荐级别ILAE2006ILAE2013A级无VPA,ESMB级无无C级ESM,LTG,VPALTGD级——无Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癫痫治疗分类推荐成人局部起源的癫痫儿童局部起源的癫痫老人局部起源的癫痫成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神发作儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫〔BECTS〕青少年肌阵挛癫痫〔JME〕成人局部起源的癫痫6项RCT〔I级证据2项III级证据4项〕4项meta分析新证据汇总〔2006-2021〕

获得新的I级或II级证据

获得新的III级证据LEV,ZNSLTG,OXC,PHT,TPM,GBPEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074重要研究证据介绍I级证据2007年一项含579例患者的非劣效性研究比较了左乙拉西坦和卡马西平控释片单药治疗的疗效，局部性起源癫痫亚组结果6周癫痫无发作率左乙拉西坦〔73.3%〕和卡马西平〔72.5%〕相当I级证据2021年一项含583例未经治疗的局部性起源癫痫患者的非劣效性研究比较了唑沙尼胺和卡马西平控制片单药治疗疗效，26周癫痫无发作率唑沙尼胺〔79.4%〕与卡马西平〔83.7%〕相当

卡马西平、左乙拉西坦、唑沙尼胺Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074成人局部起源癫痫推荐级别更新推荐级别ILAE2006ILAE2013A级CBZ,PHTCBZ,LEV,PHT,ZNSB级VPAVPAC级GBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBGBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBD级——CZP,PRMEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074Meta分析：抗癫痫药物治疗局部起源癫痫的疗效与耐受性包含6346例患者共43项研究评估目前传统抗癫痫药物和新型抗癫痫药物治疗难治性局部性癫痫的疗效和耐受性BodaliaPNetal.BrJClinPharmacol.

2021Nov;76(5):649-67抗癫痫药物疗效和耐受性综合评价抗癫痫药物疗效和耐受性平衡方面，丙戊酸钠、左乙拉西坦、加巴喷丁在所有抗癫痫药物中最为突出BodaliaPNetal.BrJClinPharmacol.

2021Nov;76(5):649-67ILAE指南2021癫痫治疗分类推荐成人局部起源的癫痫儿童局部起源的癫痫老人局部起源的癫痫成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神发作儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫〔BECTS〕青少年肌阵挛癫痫〔JME〕儿童局部起源的癫痫2项RCT〔III级证据2项〕4项meta分析新证据汇总〔2006-2021〕

获得新的I级或II级证据

获得新的III级证据无CBZ,VGB,ZNSEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074儿童局部起源癫痫推荐级别更新推荐级别ILAE2006ILAE2013A级OXCOXCB级无无C级CBZ,PB,PHT,TPM,VPACBZ,PB,PHT,TPM,VPA,VGBD级——CLB,CZP,LTG,ZNSEpilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癫痫治疗分类推荐成人局部起源的癫痫儿童局部起源的癫痫老人局部起源的癫痫成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神发作儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫〔BECTS〕青少年肌阵挛癫痫〔JME〕老人局部起源癫痫推荐级别更新推荐级别ILAE2006ILAE2013A级GBP,LTGGBP,LTGB级无无C级CBZCBZD级——VPA,TPM2006-2021年间仅1项RCT更新〔证据等级III〕CBZ,LTG获得新的证据Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癫痫治疗分类推荐成人局部起源的癫痫儿童局部起源的癫痫老人局部起源的癫痫成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神发作儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫〔BECTS〕青少年肌阵挛癫痫〔JME〕BECTs推荐级别更新推荐级别ILAE2006ILAE2013A级无无B级无无C级VPA,CBZVPA,CBZD级——GBP,LEV,OXC2006-2021年间仅1项RCT更新〔证据等级III〕LEV,OXC获得新的证据Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南2021癫痫治疗分类推荐成人局部起源的癫痫儿童局部起源的癫痫老人局部起源的癫痫成人全身强直阵挛发作儿童全身强直阵挛发作儿童失神发作儿童良性中央回-颞叶棘波癫痫〔BECTS〕青少年肌阵挛癫痫〔JME〕青少年肌阵挛癫痫推荐级别更新推荐级别ILAE2006ILAE2013A级无无B级无无C级无无D级——VPA,TPM2006-2021年间仅1项RCT更新〔证据等级III〕TPM,VPA获得新的证据Epilepsia,**(*):1-13,2021.doi:10.1111/epi.12074ILAE指南更新总结ILAE指南严格按照循证医学的原那么对临床研究的结果进行评估，客观公正，具有极强的治疗指导价值丙戊酸钠和乙琥胺成为儿童失神发作的A级推荐药物左乙拉西坦、唑尼沙胺成为成人局部起源癫痫的A级推荐药物老人局部起源癫痫、儿童全身强直阵挛发作、JME、BECTs没有高质量的证据更新传统药物如丙戊酸钠、卡马西平在不同类型癫痫中的作用仍不可取代现有的临床证据尚不能说明新型抗癫痫药物的平安性、耐受性比传统药物更具优势NICE2021指南-综合治疗与管理2021年NICE指南更新英国国家健康与临床优化研究所1.8疾病管理1.9药物治疗1.12生酮饮食1.13迷走神经刺激1.11精神心理干预…………NICEclinicalguideline137NICE2021癫痫的诊断——人群定义儿童出生28天到11岁的癫痫患者青年12岁到17岁的癫痫患者成人18岁以上的癫痫患者老人65岁以上的癫痫患者NICEclinicalguideline137NICE2021药物治疗建议选择药物时需个体化选药抗癫痫药物的选择应根据癫痫发作类型、癫痫综合征类型、合并用药、合并症、患者的生活方式、患者及其家属与看护者的意愿综合考虑NICEclinicalguideline137NICE2021药物治疗建议Case113岁，女性主诉：发作性四肢抽搐，意识丧失2月，清醒时发作。2次。出生史〔-〕生长发育正常癫痫家族史〔-〕其他发作形式？〔追问病史〕晨起为著的上肢不自主抖动1年，否认失神。NICE2021药物治疗建议头核磁〔-〕VEEGNICE2021药物治疗建议发作类型全面强直阵挛发作肌阵挛发作

综合征类型青少年肌阵挛癫痫NICE2021药物治疗建议如何选用AEDs?

左乙拉西坦1500mg/dGTCS

拉莫三嗪200mg/dmyoclonic

丙戊酸钠750mg/dseizurefreeNICE2021药物治疗建议应尽可能进行单药治疗，如果起始治疗不成功，可先考虑更换另一种药物继续单药治疗

单药治疗换药治疗联合治疗NICE2021药物治疗建议假设因不良反响或癫痫继续发作导致药物治疗失败，添加药物可逐步加至耐受剂量后先前药物方可逐步减量注意严重不良反响的情况〔皮疹、血液系统异常等〕NICE2021药物治疗建议当单药治疗的尝试无法控制癫痫发作时方可考虑联合治疗，假设联合治疗的尝试未能带来预期收益，应换回患者既往最易接受的治疗方案NICE2021药物治疗建议因生物利用度和药代动力学差异，同一药物长期治疗过程中不建议更换不同商家的药物。癫痫类型一线用药全身强直阵挛发作丙戊酸钠拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平强直或阵挛发作丙戊酸钠失神发作丙戊酸钠、乙琥胺拉莫三嗪肌阵挛发作丙戊酸钠左乙拉西坦、托吡酯部分起源癫痫发作拉莫三嗪、卡马西平丙戊酸钠、奥卡西平、左乙拉西坦NICEclinicalguideline137NICE2021不同癫痫类型的治疗推荐癫痫综合征类型一线用药BECTS卡马西平、拉莫三嗪丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平早发型良性儿童枕叶癫痫卡马西平、拉莫三嗪丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平晚发型枕叶癫痫卡马西平、拉莫三嗪丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平特发性全面性癫痫丙戊酸钠拉莫三嗪、托吡酯Dravet综合征丙戊酸钠、托吡酯Lennox–Gastaut综合征丙戊酸钠JME丙戊酸钠拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦儿童失神发作等失神综合征丙戊酸钠、乙琥胺拉莫三嗪青少年失神发作等失神综合征丙戊酸钠乙琥胺、拉莫三嗪NICEclinicalguideline137NICE2021癫痫综合征的治疗推荐NICE2021精神心理学干预精神心理学干预可作为药物治疗的补充精神心理学干预包括放松疗法、认知行为治疗和生物反响治疗癫痫患者接受了最正确的药物治疗仍缺乏以控制癫痫时可以联合精神心理学干预精神心理学干预能够提高局部患者的生活质量精神心理学干预可用于治疗耐药的儿童和青少年癫痫患者精神心理学干预作为辅助疗法不能替代药物治疗，目前尚不能证明其能够减少癫痫发作频率NICEclinicalguideline137癫痫的精神共病高发病率：1/3患者存在精神共病抑郁焦虑其他精神障碍癫痫的精神共病-抑郁终身发生率：17%-43%临床表现严重抑郁心理沮丧非特定性抑郁障碍亚综合征抑郁发作迟滞性抑郁激越性抑郁癫痫的精神共病-抑郁危险因素多种抗癫痫药物治疗病程长局部性发作癫痫发作频繁医源性对精神不利的AEDs既往精神病史者停用稳定情绪的AEDs抗抑郁治疗中加用肝酶诱导作用的AEDs(PB、CBZ、大剂量TPM、OTC)

癫痫的精神共病-抑郁机制

结构异常：海马、杏仁核、额叶萎缩

神经递质异常：5羟色胺水平下降癫痫的精神共病-抑郁诊断：临床+量表预防易感者尽量防止应用对精神有不利影响的AEDs

作用于GABA的AEDs〔苯巴比妥、苯二氮卓类、噻加宾、氨己烯酸、加巴喷丁〕苯巴比妥、苯二氮卓类剂量相关性

抑制5羟色胺分泌作用以及其他引起抑郁的AEDs(托吡酯、唑尼沙胺、左乙拉西坦)癫痫的精神共病-抑郁

停用有情绪稳定作用的AEDs，应监测精神状态

丙戊酸、卡马西平、奥卡希平、拉莫三嗪

应用酶诱导作用的AEDs，调整APDs剂量

癫痫外科术前评估患者精神心理状态

癫痫的精神共病-抑郁治疗

抗抑郁药物

认知行为治