内分泌科垂体瘤诊疗规范2023版

垂体瘤诊疗规范2023版【概述】垂体瘤（pituitarytumors）是一组起源于腺垂体的肿瘤，是中枢神经系统和内分泌系统的常见肿瘤，占所有颅内肿瘤的15%，仅次于脑膜瘤。最新的流行病学数据显示垂体瘤人群患病率为130/10万~230/10万，而在尸解中，垂体微腺瘤检出率高达25%，影像学检查则可在10%的正常个体中检出小的垂体病变。垂体瘤可发生于任何年龄，40~60岁相对高发，女性略多于男性。垂体瘤绝大多数为良性肿瘤，垂体癌极为罕见（＜0.5%）。95%的垂体瘤为散发，其余为家族性。【发病机制】垂体瘤的发病机制仍不清楚。X染色体失活证实垂体瘤系单克隆起源，多种机制被认为与垂体瘤的发生相关，包括：细胞周期调控异常，涉及cycIin.CDK.CDK抑制因子、Rb和E2F的复杂调控；染色体稳定性异常，如垂体肿瘤转化基因（PTTG）的高表达；信号通路异常，如GNAS突变导致的Gsa持续激活、Akt、Wnt信号通路异常；旁分泌的生长因子和细胞因子异常，涉及FGF、EGF、VEGF、NGF等；抑癌转录因子失活或表达减少，如MEG3、PLAGL1、GADD45-7；促肿瘤转录因子增加，如HMGA2o在散发性垂体瘤中，基因突变少见，目前仅GNAS、PIK3AC、USP8和USP48分别在部分生长激素腺瘤、各类型垂体瘤和ACTH腺瘤中发现存在体细胞突变。表观遗传调控可能参与垂体瘤的发生，如MEG3、PLAGL1、GADD45-y被发现启动子甲基化而沉默；组蛋白H3K9乙酰化增加，一定程度上与P53错误表达相关。大约5%的垂体瘤为家族性遗传综合征所导致，最常见的包括多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）、4型（MEN-4），Carney综合征，家族性孤立性垂体腺瘤，分别由MEN-l、p27、PRKARIA、AIP基因突变导致。近年来，有研究发现垂体中存在干细胞，以保证垂体在特定情况下的可塑性需要。在垂体腺瘤中也发现了肿瘤干细胞的存在，包括产生激素的干细胞和间充质干细胞，可能与垂体腺瘤的发生相关。上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）可能与肿瘤干细胞的存在和维持相关。垂体瘤虽可发生局部侵袭，但很少真正发生恶变和远处转移，可能是由于DNA损伤和过早增殖停滞（如细胞衰老）。【垂体瘤分类】肿瘤类型激素和其他免疫学标记转录因子和其他辅助因子生长激素腺瘤致密颗粒型腺瘤GH土PRL±a-亚基、LMWCK（核周或弥漫）PIT-1稀疏颗粒型腺瘤GH士PRL、LMWCK（点状：纤维小体）PIT-1泌乳生长激素细胞腺瘤GH±PRL（在同一细胞内）士a-亚基PIT-l.ERa混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤GH±PRL（在不同细胞内）士a-亚基PIT-1、ERot泌乳素腺瘤肿瘤类型激素和其他免疫学标记转录因子和其他辅助因子生长激素腺瘤致密颗粒型腺瘤GH土PRL±a-亚基、LMWCK（核周或弥漫）PIT-1稀疏颗粒型腺瘤GH士PRL、LMWCK（点状：纤维小体）PIT-1泌乳生长激素细胞腺瘤GH±PRL（在同一细胞内）士a-亚基PIT-l.ERa混合性生长激素-泌乳素细胞腺瘤GH±PRL（在不同细胞内）士a-亚基PIT-1、ERot泌乳素腺瘤稀疏颗粒型腺瘤PRLPIT-1.ERa致密颗粒型腺瘤PRLPIT-1.ERa嗜酸性干细胞腺瘤PRL、GH（局灶且不稳定）PIT-1、ERa表18-3-5-12017年WHO垂体瘤临床病理分类肿瘤类型激素和其他免疫学标记转录因子和其他辅助因子促甲状腺激素腺瘤肿瘤类型激素和其他免疫学标记转录因子和其他辅助因子促甲状腺激素腺瘤p-TSH.a-亚基PIT-1促肾上腺皮质激素腺瘤致密颗粒型腺瘤ACTH、LMWCK（弥漫）T-PIT稀疏颗粒型腺瘤ACTH、LMWCK（弥漫）T-PITCrooke细胞腺瘤ACTH、LMWCK（环状）T-PIT促性腺激素腺瘤B-FSH、p-LH、a-亚基（不同组合）SF-l.GATA-2.ERa零细胞腺瘤无无多激素腺瘤PIT-1阳性多激素腺瘤（原静止性第三GH、PRL、0-TSH士a-亚基PIT-1亚型腺瘤）不常见的免疫组化组合腺瘤不同组合：ACTH/GH、ACTH/PRL其他转录因子双激素腺瘤同时具有两种不同激素细胞型腺瘤PRL和ACTH常见PIT-1和T-PIT续表注：LMWCK.低分子量细胞角蛋自.PIT-1.垂体特异POU类同源结构域转录因子l；ERa.喘激素受体a；GATA-2.锌腊转录调控蛋白的GATA家族成员；T-PIT.T-box家族成员TBX19；SF-1.类固醇生成因子1。垂体瘤的临床表现包括占位效应和激素分泌亢进或不足所导致的症状。占位效应主要由于肿瘤压迫周围组织导致。当肿瘤压迫硬脑膜、鞍膈，或累及颅底部脑膜及血管外膜刺激痛觉神经纤维时，可引起头痛；当肿瘤压迫视神经、视交叉，可发生视力减退、视野缺损和眼底改变，压迫导水管导致颅内压升高时可见视乳头水肿；当肿瘤向侧方发展压迫和侵入海绵窦，可损伤第DI、IV和VI对脑神经，产生海绵窦综合征、眼球运动障碍和突眼，如向蝶鞍外侧生长累及麦氏囊使第V对脑神经受损，可引起继发性三叉神经痛或面部麻木；少见情况下巨大肿瘤向上生长影响下丘脑的功能和结构，可表现为下丘脑综合征；肿瘤如向下生长破坏鞍底及蝶窦，则发生脑脊液鼻漏，可继发颅内感染。功能性垂体瘤分泌过多的激素导致激素分泌亢进症状，其中生长激素腺瘤可导致巨人症与肢端肥大症，促肾上腺皮质激素腺瘤可导致皮质醇增多症，催乳素腺瘤可导致溢乳-闭经综合征、阳痿、不育，促甲状腺激素腺瘤可导致甲亢，促性腺激素腺瘤多表现为无功能性，罕见情况下循环促性腺激素升高，导致卵巢过度刺激和睾丸体积增大。垂体瘤可压迫正常垂体组织，或者压迫垂体柄和下丘脑而影响其对垂体激素的调控而导致其他垂体功能异常。催乳素因受下丘脑催乳素抑制因子的抑制性调控，因此可表现为升高，其他激素则表现为不足。最容易受损的是生长激素轴，其次为性腺轴、甲状腺轴和肾上腺皮质轴。尿崩症在垂体瘤患者中少见。偶尔由于垂体瘤出血或梗死可导致垂体卒中，多见于垂体瘤较大、生长迅速、放疗或服用澳隐亭后。临床表现为突发剧烈头痛、高热、眼肌麻痹、视力减退、恶心、呕吐、颈强直、神志模糊，严重者可出现急性肾上腺皮质功能减退，导致昏迷、休克，甚至死亡。【诊断】垂体瘤的诊断包括详细的病史询问和体格检查、影像学检查和内分泌激素的评估。部分垂体瘤为家族性遗传综合征的组分，可进行基因检测明确诊断和决定治疗方案。功能性垂体瘤常可导致激素分泌亢进引起相关症状和体征，如生长激素腺瘤导致肢端肥大或巨人症的表现，库欣病患者表现为向心性肥胖、水牛背、紫纹等，催乳素腺瘤患者出现闭经、溢乳等，可导向诊断。部分遗传性垂体瘤患者常有家族史。影像学检查是诊断垂体瘤的重要手段。垂体增强磁共振检查是首选的影像诊断手段，可发现90%以上的垂体腺瘤。其对软组织分辨率好，可发现小到3mm的微腺瘤，并能提供肿瘤的确切形状、大小、生长方向，以及与周围软组织包括鞍上池、第三脑室、视交叉、海绵窦的关系。在增强MRI上，垂体瘤多数表现为较正常垂体组织低信号的病灶，增强后强化低于正常垂体。CT扫描对骨结构分辨率好，可用于显示鞍底和床突的形态及肿瘤对骨质的侵犯。CT还能够有效发现钙化，从而与颅咽管瘤、脑膜瘤鉴别。此外，CT还用于发现出血、转移病灶。正电子发射计算机体层扫描术（PET）很少用于垂体瘤的诊断，仅用于鞍区转移瘤的鉴别诊断。部分垂体瘤和其他神经内分泌肿瘤表达生长抑素受体，采用放射性标记的生长抑素扫描可用于肿瘤定位。对所有的垂体瘤患者均应进行激素的评估，以发现是否存在激素分泌亢进或减退。初始的评估应包括清晨的血皮质醇，FT4和TSH，雌二醇或睾酮、LH和FSH，催乳素，IGF-1O根据患者的症状体征及初始激素评估的结果进行进一步的抑制试验或激发试验。对于影像学上肿瘤靠近或压迫视神经或视交叉的患者应进行视力和视野的检查。基因检查在垂体瘤患者中并不常规推荐。但对于存在垂体瘤或其他神经内分泌肿瘤家族史、合并甲状旁腺功能亢进症（简称甲旁亢）、甲状腺髓样癌、嗜锯细胞瘤、胰岛细胞瘤等提示遗传综合征线索的患者，建议进行基因检测，有助于个体化治疗方案的制订及进行遗传咨询，指导优生优育。【鉴别诊断】垂体腺瘤是最常见的鞍区占位的病因，一般根据影像学检査、血生化检查诊断并不困难，但仍需注意与其他鞍区占位的原因相鉴别。主要包括颅咽管瘤、Rathke囊肿、垂体脓肿、垂体炎、垂体增生、生殖细胞肿瘤、转移瘤等。颅咽管瘤是来源于颅咽管的上皮肿瘤，发病高峰年龄段在5~14岁和50~74岁。鉴别主要依赖影像学。颅咽管瘤多位于鞍上，在CT平扫上囊液表现为低密度，增强后则表现为混合密度影，钙化常见。在MRI上颅咽管瘤固体成分表现为T，等信号或低信号、囊内容物为TM氐信号T2高信号，增强后固体成分强化，在T?上表现为高低混合信号。而垂体瘤则一般密度较均匀，较易鉴别。Rathke囊肿是一种先天性发育异常，一般认为来源于胚胎时Rathke囊的残余。Rathke囊肿一般为圆形或类圆形，囊内容物多变，多数局限于鞍内，部分向鞍上扩展，完全位于鞍上的少见。在CT上多为低密度，少数为等密度、高密度或混杂密度，钙化少见。在MRI上，依据囊内容物蛋白含量不同，在T.WI上可表现为低信号、等信号或高信号，在T2WI上表现为高信号。如囊内容物为血液，则表现为*高信号T2等信号。增强后一般无强化。垂体脓肿其最主要的临床表现是垂体功能减退、头痛和视野缺损，仅1/4~1/3的患者有脑膜刺激征或发热、白细胞升高等感染表现，因此需与垂体瘤鉴别。在磁共振XWI上，垂体脓肿表现为低信号或等信号病灶，内部不均匀，周围高信号，增强后显示环状强化。弥散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）可以区分垂体脓肿和垂体瘤伴坏死，垂体脓肿在DWI表现为弥散受限，呈高信号强度，在表观扩散系数（apparentdiffusioncoefficient，ADC）_h信号明显降低，而垂体瘤坏死在DWI表现为低信号，在ADC上信号增加。垂体炎是垂体的炎性病变，包括淋巴细胞性垂体炎（最常见）、肉芽肿性垂体炎、IgG4垂体炎、黄瘤病性垂体炎和坏死性垂体炎。垂体炎与垂体瘤最常用的鉴别手段是MRI。在MRI上，淋巴细胞性垂体炎表现为垂体对称性增大、呈三角形或哑铃形、平扫条件下等信号、增强后均匀强化，垂体柄增粗居中，伴尿崩症的患者神经垂体高信号消失。黄瘤病性垂体炎常表现为囊性、环状强化的病灶。肉芽肿性垂体炎的影像学表现仍未阐明，而坏死性垂体炎MRI表现不特异。FDG-PET可用于提示垂体炎症性疾病，特别是IgG4垂体炎和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。原发性甲状腺功能减退继发的垂体瘤样增生多见于青少年，其鉴别诊断主要依据是甲状腺功能减退症（简称甲减）的症状、甲状腺激素降低、TSH水平升高。本症经甲状腺激素替代治疗后，垂体可完全恢复正常。生殖细胞瘤其鉴别主要依据于发病年龄、症状、影像学表现。生殖细胞瘤好发于儿童和青少年，尿崩症常见。在MRI上肿瘤表现为T，等信号，T2等信号或高信号，增强后明显强化。在CT上，肿瘤实体部分高密度，增强后明显强化，钙化少见。血清甲胎蛋白（AFP）、HCG检测有助于鉴别诊断，必要时需进行手术或立体定向穿刺活检明确诊断。转移瘤少见情况下，其他部位的肿瘤可转移至鞍区而发生垂体转移瘤。最常见的来源是乳腺癌和肺癌。仅2.5%~1&2%的垂体转移瘤患者表现出症状，多数情况下是意外发现的，因此转移瘤与垂体瘤在术前进行鉴别诊断很困难。二者鉴别点主要包括转移瘤更容易发生在后叶，尿崩多见，而破坏前叶导致腺垂体功能减退临床上不常见，且更容易出现中枢性甲减和肾上腺皮质功能减退，与垂体瘤不同。此外，转移瘤通常起病较急，进展较快。累及脑膜的情况下脑脊液可检测到肿瘤细胞，可进行腰穿鉴别。【治疗】垂体瘤的治疗手段包括手术治疗、内科药物治疗、放射治疗。治疗的目的包括解除占位效应、纠正激素的过度分泌、尽可能保存正常的垂体功能。应根据垂体瘤的类型、各治疗手段的优缺点选择合适的治疗手段。建议由内分泌科、神经外科、影像医学科、神经放射外科等相关科室组成的多学科团队对患者进行个体化治疗。手术治疗可通过直接切除肿瘤以解除腺瘤对视交叉及鞍区周围组织的压迫及破坏，纠正激素的过度分泌，是目前除催乳素腺瘤外的其他类型垂体腺瘤的一线治疗手段。手术方式目前有经蝶窦及经颅两种途径。内镜下或显微镜下经蝶窦手术是目前首选的方式。手术疗效与外科医师的经验、肿瘤的大小、侵袭程度有关。手术并发症包括脑脊液鼻漏、尿崩症、SIADH、感染、垂体功能减退、视力损伤等，多为暂时性，永久性并发症不到10%，手术死亡率不到1%。经颅手术主要适用于肿瘤明显向鞍上及鞍外生长者，手术并发症及病死率较经蝶手术高，目前已很少使用。内镜、神经导航系统有助于提高肿瘤全切率和手术安全性。内科药物治疗分为两大类，一类为垂体功能减退的替代治疗，根据各靶腺受损的情况给予相应的激素替代；另一类为针对原发肿瘤的治疗。本节仅介绍针对原发肿瘤的药物。药物是催乳素腺瘤的一线治疗，对于其他类型的垂体腺瘤，药物主要用于手术未能全切、存在手术禁忌、不愿接受手术治疗，或放射治疗后等待起效的患者。药物分为直接作用于肿瘤的药物，包括多巴胺受体激动剂、生长抑素类似物、赛庚呢等；作用于靶腺的药物，包括生长激素受体拮抗剂（培维索孟）、酮康瞠、氨鲁米特、米托坦等；直接拮抗激素作用的药物，包括米非司酮等。多巴胺受体激动剂，常用的为澳隐亭（bromocriptine）和卡麦角林，可抑制PRL的合成，并抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡，主要用于治疗催乳素腺瘤，对TSH腺瘤和生长激素腺瘤也有一定的疗效，也有文献报道卡麦角林对部分ACTH腺瘤有效。生长抑素类似物，通过与生长抑素受体结合，抑制生长激素的分泌和肿瘤细胞的增殖，主要用于生长激素腺瘤的治疗。生长抑素类似物也用于治疗TSH腺瘤和ACTH腺瘤。放射治疗主要作为手术和内科药物治疗的辅助手段，可分为外照射和内照射。外照射是国内常用的方法，包括高能射线治疗、重粒子放射治疗、立体定向放射治疗(Y刀)等。内照射即通过开颅手术(额路)或经鼻腔穿过蝶窦途径将放射性物质植入蝶鞍当中进行放射，其放射源包括放射性核素锂-90(如丫)、金-198严Au)等。近年来高能射线发展，已取代了常规X线治疗。放射治疗指征包括存在手术禁忌，手术无法完全切除，术后复发但病灶不大，且不宜再行手术者。目前国内使用最多的是立体定向放射治疗，其并发症主要包括腺垂体功能减退、继发脑