肾病科血栓性微血管病诊疗规范2023版

血栓性微血管病诊疗规范2023版血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy，TMA)是微血管内血小板血栓形成的一组疾病，以微血管病性溶血、血小板减少为特征，伴有不同器官、不同程度的栓塞。原发性TMA由血管性血友病因子裂解酶(又称带血小板反应素基序的去整合素样金属蛋白酶13，adisintegrin-likeandmetalloproteinasewiththrombo-spondinmotif13，ADAMTS13)基因突变或其自身抗体引起。继发性TMA则见于感染、自身免疫疾病、肿瘤、恶性高血压、妊娠、移植、药物。根据肾、脑受累程度以及ADAMTS13活性，将TMA分为血栓性血小板减少性紫瘢(thromboticthrombocytopenicpurpura，TTP)、溶血尿毒症综合征(hemolyticuremicsyndrome，HUS)o一、血栓性血小板减少性紫瘢1TP是ADAMTS13酶活性降低、微血管内的血小板血栓含有vonWillebrand因子(vWF)多聚体的TMA。栓塞主要累及中枢神经系统和肾脏。【病因与发病机制】vWF是凝血因子VJI的载体，vWF多贮存在内皮细胞中，受到刺激或损伤时，数十个二聚体相互聚合形成大分子进入血流，在血流高切应力的作用下展开，暴露出蛋白酶水解位点。在剪切酶的作用下，生成小多聚体。若不能被正常剪切，vWF多聚体展开时，可活化并凝聚血小板，形成血小板血栓。正常情况下，上述剪切酶是ADAMTS13。原发性酶活性降低是基因突变引起的，获得性酶活性降低是产生针对该酶的抑制性IgG型自身抗体。微血管内血小板血栓形成造成器官栓塞，而血小板呈消耗性减少。红细胞流经含血栓的微血管时被机械性破坏。【病理】TTP的血栓发生在末端小动脉和毛细血管内，是一种透明血栓，成分是脱颗粒的血小板和vWF多聚体。血栓位置包括脑、肾、肾上腺、脾、胰、心。TTP的肾小球病理表现，如果血栓形成在入球小动脉以上的部位，可出现无血性肾小球表现：毛细血管碎塌陷、毛细血管壁增厚和皱缩，有时可见破碎红细胞。如果血栓形成在入球小动脉，可见其呈纤维素样坏死。如果血栓形成在入球小动脉以下的部位，除可在肾小球内见到微血栓外，还有以下改变：内皮细胞肿胀，内皮与基底膜间物质积聚，后者光镜银染呈双轨征，电镜示电子透光物将二者分离。系膜溶解、系膜结构消失，可导致该处的毛细血管祥呈瘤样扩张。免疫荧光见纤维素、纤维蛋白原在肾小球、系膜区、血管壁沉积。随着病程发展，病变小球可出现硬化性和/或增生性改变，分别表现为系膜区硬化、毛细血管内增生，此时难以同I型膜增生性肾小球肾炎区分，需借助免疫荧光与电镜鉴别基底膜分离的原因。受累的肾血管依据轻重不同，可有内皮细胞肿胀、中膜纤维素样坏死、血栓形成等改变。小动脉的肌内膜细胞肿胀呈现出黏液样内膜增生表现，是血栓性微血管病的典型特征。肾小管间质的改变属继发性，表现为小管塌陷、萎缩、坏死、梗死。【临床表现】典型的TTP五联征：微血管病性溶血、血小板减少、中枢神经系统损害、肾脏损害、发热。微血管病性溶血是指外周血破碎红细胞(裂红细胞，schis-tocytosis)占所有红细胞比例大于1%，或在放大100倍的显微镜下每视野见到2个或2个以上裂红细胞，以上是诊断TTP所必需的。短期内血红蛋白迅速下降。血乳酸脱氢酶升高。抗人球蛋白试验呈阴性。90%患者血小板减少。裂红细胞数目增加时，会使血小板虚假性增高。血小板减少可出现紫瘢，但不会有严重的出血。血小板减少但不伴凝血功能障碍，是与弥散性血管内凝血的鉴别点。TTP的神经系统表现在早期多种多样，变化不定，可反复发作。患者可有不同程度的意识障碍、吐词不清、眩晕、惊厥、感觉异常、请妄、昏迷、瘫痪等，大多数患者可恢复。其他少见的有微小卒中和脑干损伤。1TP可有轻至中度蛋白尿、血尿、脓尿和管型尿。可有肾功能不全，急性肾衰竭是少数。少数患者发热，为轻至中度不规则发热，无寒战、高热、弛张热。其他少见的表现：胰腺炎、周围指趾缺血、胸膜出血、心脏损伤（心律失常、猝死、心力衰竭、心肌梗死）和眼部症状等。成人TTP发作期ADAMTS13活性不足正常人的5%，获得性酶活性降低的可检测到ADAMTS13抑制物。【诊断与鉴别诊断】没有其他原因可解释的微血管病性溶血与血小板减少就可考虑血栓性微血管病。在排除感染、自身免疫疾病、肿瘤、恶性高血压、妊娠、药物、移植等继发性因素后，可考虑原发性TMAO如果中枢症状明显、肾损伤程度轻.ADAMTS13活性降低，则为原发性TTP。若存在ADAMTS13基因突变，为先天性TTP；若存在ADAMTS13抑制物，为获得性TTPO原发性TIP主要同以下疾病鉴别：继发性TMA继发性TMA常见的病因有：恶性高血压、先兆子痫、硬皮病肾危象、移植相关血栓性微血管病等。同原发性比，继发性TMA有以下特点：溶血情况轻，破碎红细胞比例为0~5%（原发性TTP一般在2%~10%）；肾损伤轻（原发性TTP则轻至重度肾损伤均可见）；常无中枢神经系统表现，但可出现急性肺损伤、肝损伤、胰腺损伤、心肌损伤、周围肢体缺血等表现；血中的vWF多聚体增多的情况不确定；ADAMTS13酶活性降低的情况也不确定；血浆置换效果不确定；除移植相关血栓性微血管病外，很少复发。同时有贫血、血小板减少的疾病系统性血管炎的表现类似TTP，但系统性血管炎通常有特征性ANCA抗体；血小板计数正常；通常是外周神经受累而不是中枢神经受累；肾脏受累表现为急进性肾炎，病理上有新月体。重症的TTP要同弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）鉴别。DIC常见于败血症、休克，可有微血管病性溶血、血小板减少，甚至ADAMTS13活性降低。但DIC凝血酶原时间、部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原减少，凝血因子V与VDI减少，3p试验阳性。灾难性抗磷脂综合征有大血管与微血管血栓形成。鉴别点在于这些患者体内有狼疮样抗凝物、抗磷脂抗体；凝血酶原时间、部分凝血活酶时间延长。Evans综合征、系统性红斑狼疮可出现贫血、血小板减少，但均系免疫介导，并有特异性抗体出现。【治疗】对于没有其他原因可解释的微血管病性溶血、血小板减少，推荐尽快血浆置换治疗。血浆置换方法是每日血浆置换量为患者预计血浆容积的1.0-1.5倍。血浆置换至少持续到血小板计数恢复正常后2天。血浆置换的原理是清除异常巨大的vWF多聚体和ADAMTS13的自身抗体，并补充ADAMTS13。有ADAMTS13自身抗体的要考虑激素治疗。家族性TTP的儿童每3周输入一次新鲜冻干血浆，或冷上清，或用有机溶剂和去污剂处理过的血浆。这些血制品含有患者缺乏的ADAMTS13。患者通常无需血浆置换。重症患者需透析支持，部分患者要终生透析。对于所有发生急性肾衰竭的患者，提倡尽早进行透析治疗。避免输注血小板，除非有活动性岀血或需要手术。二、溶血尿毒症综合征溶血尿毒症综合征可分为：原发性HUS，病因有补体基因突变、抗补体的自身抗体，又称为不典型HUS。继发性HUS，病因有感染（出血性大肠埃希菌引起的HUS称为典型HUS）、药物性（奎宁、廛氯匹定、环抱素A等）、自身免疫性疾病、造血干细胞移植、妊娠。【病因与发病机制】典型HUS常见于儿童，80%是由产志贺样毒素的大肠埃希菌感染引起。毒素使内皮细胞损伤、剥离、内皮下胶原暴露，启动凝血过程，最终在微血管内形成血栓，这种血小板-纤维蛋白栓中通常不含vWF。非典型HUS（atypicalhemolyticuremicsyndrome，aHUS）多由补体替代途径过度活化，从而溶解内皮细胞。正常情况下，内皮细胞与血浆的接触面有膜辅助蛋白（如CD46），与补体H因子（complementfactorH，CFH）联合，将C3转化酶，即C3bBb复合物中的Bb置换出来，游离的C3b很快被补体因子1（complementfactorI，CFI）灭活，同时C3b也因C3转化酶被CFH因子降解而产生减少。C3b产生减少，其下游的C5转化酶生成减少，继而攻膜复合物形成减少。补体替代途径的调节因子（如CFH、CFI、CD46）基因突变及CFH自身抗体形成，均导致补体持续活化。此外，补体H因子相关基因（CFHR）突变产生的FHR蛋白能竞争结合CFH，从而影响CFH对替代途径的调节。补体固有成分（B因子、C3）基因突变会影响补体系统活性。B因子基因突变使B因子与C3的亲和力增强，形成高度活性C3转化酶，导致补体慢性激活。C3基因的突变导致C3b与H因子、CD46结合减少而出现降解障碍。另外，凝血途径调节蛋白，血栓调节蛋白（thrombomodulin，THBD）和二酰基甘油激酶e（diacylglycerolkinasee，DGKE）的基因突变，也对补体活性造成影响。THBD除了起抗凝作用外，还能结合CFH，使其失活，导致补体替代途径异常活化。DGKE基因突变通过影响内皮细胞胞内信号传递，使其细胞膜上的CD46表达下降，间接影响补体系统的活性。儿童aHUS的病因还有钻胺素C缺乏，导致高同型半胱氨酸、低蛋氨酸血症，尿甲基丙二酸升高，引起血小板活化、内皮功能障碍、凝血激活。在以上致aHUS的基因突变中以CFH基因突变最为常见，占所有突变的20%~30%。另外，8%-10%的aHUS患者中存在CFH的自身抗体。患者可同时存在基因突变和补体蛋白抗体。【病理】HUS的特征性损伤为微血栓形成，可以分布于肾、脑、皮肤、胰腺、心脏、脾脏和肾上腺的小动脉和毛细血管内。HUS肾脏病理改变主要有3种：①肾皮质坏死型：可呈灶状、多灶状或弥漫分布；②肾小球病变为主型：肾小球内皮细胞弥漫增生、肿胀，微血栓形成；③动脉病变为主型：小动脉血栓形成，内膜葱皮状增厚、管腔狭窄，肾小球病变轻微或伴缺血性病变。肾脏病理不是临床诊断所必需的检查O【临床表现】HUS诊断的主要临床依据是微血管病性溶血性贫血(血红蛋白水平常低于80g/L，Coombs试验阴性，外周血涂片可见红细胞碎片)、血小板减少(血小板计数下降通常低于50x109/L，但皮肤紫瘢及活动性出血少见)及急性肾衰竭(血尿、蛋白尿、急性肾损伤的严重程度因人而异)三联征。典型HUS主要发生在6个月至4岁的婴幼儿和儿童，多发生在夏季(6~9月)，大多有前驱大肠埃希菌0157：H7感染性腹泻表现。无腹泻的HUS要考虑aHUS。aHUS患病率约为7/100万。aHUS患者中20%-30%存在家族史，约60%的患者成年起病。70%~80%的患者存在激活补体旁路途径的诱因，如感染、妊娠等。aHUS患者补体C3降低，C4偶有降低。但是血浆C3、C4、CFB.CFH和CFI水平正常并不能排除aHUS。其他检查包括THBD血浆水平，白细胞表达CD46水平，血清CFH抗体。对于存在阳性家族史、既往有HUS发作、出生后6~12个月内发病或在妊娠期或产后发病的患者以及病因不明、临床病程较差的患者，应考虑筛查补体系统基因，应包括CFH、CFI、CD46、C3、CFB、THBD、CFHR1、CFHR5和DGKE0【治疗】典型HUS无特殊治疗。抗生素、止泻药会加重病情，要避免使用。轻症患者只需维持水电解质平衡。重症患者需透析支持，但部分患者要终生透析。aHUS的特异性治疗包括阻断补体活化途径和血浆置换。依库珠单抗是补体C5的单克隆抗体，能结合C5，阻止其裂解，从而阻断攻膜复合物生成。对补体遗传缺陷及补体因子自身抗体导致的aHUS均有效，有效率高达90%，目前为aHUS的一线治疗。对于疑诊aHUS的患者，若条件具备，应在入院后48小时内尽快予以依库珠单抗治疗。依库珠单抗的主要不良反应是危及生命的脑膜炎奈瑟菌感染，年发病率约为5%，使用前2周要接种疫苗，或同时预防性使用抗生素。在依库珠单抗应用于aHUS治疗之前，血浆置换是aHUS的一线治疗。可以帮助清除有缺陷的突变补体蛋白及自身抗体，并补充功能正常的补体蛋白。目前国内临床应用依库珠单抗存在实际困难，应尽早对所有疑似aHUS的患者开始经验性血浆置换。约半数aHUS患者对血浆治疗有反应，可