肾病科糖尿病肾脏病诊疗规范2023版

糖尿病肾脏病诊疗规范2023版糖尿病肾脏病是糖尿病的主要并发症之一，是发达国家患者中导致终末期肾病的(endstagerenaldisease，ESRD)首位病因(约占50%)。我国糖尿病肾脏病的患病率亦呈上升趋势。1型和2型糖尿病患者一生中发生糖尿病肾脏病的风险大致相当。2007年美国国家肾脏基金会(NationalKidneyFoundation，NKF)所属“肾脏病预后质量提议”(K/DOQI)工作组提出，将糖尿病导致的肾脏疾病命名为糖尿病肾脏病(diabetickidneydisease，DKD)，并建议用DKD代替传统专业术语糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)，而糖尿病肾小球病变(diabeticglomerulopathy，DG)这一病理诊断术语仍保留。DKD的定义陆续被改善全球肾脏病预后组织(KidneyDisease：ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO)和美国糖尿病学会采纳。DN侧重于病理诊断，大致与DG的概念相似，二者需肾活检确诊。DKD定义为慢性高血糖所致的肾脏损害，病变可累及全肾，包括肾小球、肾小管间质、肾血管等。临床上以持续性白蛋白尿和/或肾小球滤过率(GFR)进行性下降为主要特征，可进展为ESRD。【发病机制】由胰岛素代谢障碍而致长期高血糖是糖尿病肾脏损伤发生的最关键原因，高血糖造成肾脏血流动力学改变以及葡萄糖本身代谢异常所致的一系列后果为造成肾脏病变的基础，众多生长因子、细胞因子被激活则是病变形成的直接机制。(-)糖代谢紊乱高血糖导致的代谢异常是糖尿病肾脏病发生发展的最重要因素。高血糖可以导致：活性氧产生增加；还原型烟酰胺腺瞟吟二核昔酸减少；多元醇通路激活，促进二酰甘油产生，导致蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)活性增力肛氨基己糖通路改变；对组织蛋白产生非酶糖基化作用，如产生晚期糖基化终末产物(advancedglycationendproducts，AGEs)。上述机制都参与了糖尿病肾小球病变和其他糖尿病微血管病变的发生、发展过程。(二)肾脏血流动力学改变主要表现为肾小球高滤过、高灌注、高压力。导致高滤过的原因有：入球小动脉与出球小动脉不成比例的扩张，扩张入球小动脉的活性物质(如前列腺素、一氧化氮、心房钠尿肽等)过多或作用过强；肾小管-肾小球反馈失常；肾髓质间质压力过低；近来认为近端肾小管中钠、葡萄糖协同转运过强使钠盐在该处过度重吸收是发病的关键。由于这种过度重吸收使鲍曼囊压力降低，肾小球滤过被迫增多。高滤过可导致肾小球血流量及毛细血管压力升高、蛋白尿生成、肾小球毛细血管应切力改变、局部肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)兴奋、血管活性因子/生长因子增加等。在血糖控制欠佳的患者中，也可以出现肾小球体积增大，肾小球毛细血管表面积增加。肾小球内血流动力学和结构的改变导致糖尿病肾损伤的发生和发展。激素和细胞因子的作用一系列细胞因子、激素及细胞内信号通路(如转化生长因子P(TGF-p)、结缔组织生长因子、血管紧张素D、血管内皮生长因子、内皮素、前列腺素和一氧化氮等)可能参与了糖尿病肾脏病的发生、发展。遗传因素许多证据表明，遗传因素在糖尿病肾脏病的患病和严重程度中起作用。如糖尿病患者有兄弟姐妹或父母罹患糖尿病肾脏病时，该患者出现糖尿病肾脏病的概率明显升高，1型和2型糖尿病均是如此。糖尿病患者肾脏累及还存在种族差异性。【病理】糖尿病肾病光镜下早期可见肾小球肥大，基底膜轻度增厚，系膜轻度增生。随着病情进展，基底膜弥漫增厚，基质及少数系膜细胞增生，形成典型的K-W(Kimmelstiel-Wilson)结节，称为结节性肾小球硬化症。部分患者无明显结节，称为弥漫性肾小球硬化症。常可见内皮下纤维蛋白帽、球囊滴、小动脉透明样变，伴随肾小管萎缩、近端肾小管上皮细胞空泡变性、肾乳头坏死及间质炎症细胞浸润等。免疫荧光检查可见沿肾小球毛细血管祥、肾小管和肾小球基膜微弱的弥散的线状IgG沉积，还可伴有IgM、补体C3等沉积。系膜区及K-W结节中罕见IgG、IgM或C3沉积。电镜下，早期肾小球基底膜不规则增厚，系膜区扩大，基质增多，晚期则形成结节状，这与光镜下所见的K-W结节吻合；渗出性病灶可显示为微细颗粒状电子致密物，还可见足突融合等。2010年肾脏病理学会(RPS)国际专家组制定了糖尿病肾小球病变病理分级标准，该分级系统适用于1型和2型糖尿病患者。根据肾脏组织光镜、免疫荧光和电镜的改变，将糖尿病肾小球病变分为I~"型(表17-8-8-1)，并对肾小管、间质与血管的损伤进行了定量评分(表17-8-8-2)。分型描述标准I型单纯肾小球基底膜增厚光镜下显示无或轻度特异性改变；电镜提示肾小球基底膜增厚：女性分型描述标准I型单纯肾小球基底膜增厚光镜下显示无或轻度特异性改变；电镜提示肾小球基底膜增厚：女性>395nm，男性〉430nm(年龄工9岁)；未出现U、DI或IV型改变*Ua型轻度系膜增宽在I型改变的基础上，>25%的肾小球有轻度系膜增宽，未出现DI、1V型改变Ub型重度系膜增宽在I型改变的基础上，>25%的肾小球有重度系膜增宽，未出现DI、IV型改变皿型结节性硬化(K-W病变)在I、u型改变的基础上，肾小球系膜区出现结节性硬化，未出现w型改变W型晚期糖尿病肾小球硬化超过50%的肾小球出现球性硬化，同时存在I~in型病理改变表17-8-8-1糖尿病肾小球病变的病理分型标准注：■■肾小球基底膜厚度以电镜测量结果为准，其他测量方法亦可参考本数值。表17-8-8-2糖尿病肾脏病的间质病变和血管病变评分标准病变判定标准评分/分肾间质病变间质纤维化和肾小管萎缩(IFTA)无0<25%125%〜50%2>50%3肾间质炎症无0仅在IFTA的周围出现炎性细胞浸润1无IFTA的间质亦出现炎性细胞浸润2病变判定标准评分/分肾血管病变肾小动脉透明变性无01处小动脉透明变性1多处小动脉透明变性2肾大血管病变有/无*肾动脉硬化（病变最重血管）无内膜增厚0内膜增厚小于中膜厚度1内膜增厚大于中膜厚度2续表注「只评定，不参与评分。（一）糖尿病肾病的自然病程1型糖尿病患者的发病时间比较确切，糖尿病肾病的自然病程进展更为典型。2型糖尿病发病年龄相对较大，合并症如高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病、肥胖等较1型糖尿病相对较多。1型和2型糖尿病肾病的进展进程相似，将糖尿病肾病的进展分为四期。I期在糖尿病相关临床表现后随即出现，肾血流量和肾小球滤过率增加近50%，肾小球及肾小管增大。偶可检测到短暂的微量白蛋白尿，尤其当应激、强体力活动、伴发疾病或血糖控制不佳时更为明显。高血压在1型糖尿病早期较少，而2型糖尿病起病初就较为多见，占10%~25%。II期约30%的1型糖尿病患者在历经10年左右的病程后进展至II期，主要特征表现为微量白蛋白尿（30~300mg/24h）oGFR可偏高或在正常范围内。肾脏病理表现为肾小球及肾小管基底膜增厚，系膜基质增生。微量白蛋白尿的患者常伴有其他微血管病变的证据，如增生性视网膜病变。由于高血压本身也可导致微量白蛋白尿，与高血压发生率高的2型糖尿病相比，1型糖尿病患者中微量白蛋白尿为糖尿病肾病更特征性表现。ID期大部分微量白蛋白尿患者在经历5~7年后进入显性肾脏病时期（in期），通过常规的尿蛋白试纸可检测出蛋白尿（总蛋白〉500mg/24h）及大量白蛋白尿（＞300mg/24h）。估算的肾小球滤过率（eGFR）通常低于年龄的正常范围，并随疾病进展逐步下降。1型糖尿病患者可出现血压升高，2型糖尿病患者由于常伴有高血压病，血压变得较难控制。肾活检主要表现为弥漫性或结节样（K-W结节）肾小球硬化，K-W结节是进展性糖尿病肾病的特征性病理改变，可出现于约25%患者中。类似K-W结节的肾小球结节样病变也可见于轻链沉积病、淀粉样变性及膜增生性肾小球肾炎n型。糖尿病肾病的另一种特征性病理改变为入球及出球小动脉透明变性。在显性肾脏病时期，进展性小管间质纤维化与肾功能减退密切相关，GFR开始下降，但血清肌酹水平仍可维持正常。IV期即糖尿病肾病晚期，肾功能进行性下降直至终末期肾病。患者表现为肾病范围内蛋白尿（＞3.5g/24h）及高血压，而无炎性肾小球病变（红细胞管型）或小管间质病变（白细胞尿或白细胞管型）。肾脏体积往往表现为与肾功能不全程度不一致的增大。（一）其他肾脏并发症或合并症糖尿病患者发生其他肾脏和泌尿系统异常的风险增加。IV型肾小管酸中毒（低肾素低醛固酮）伴高钾血症在糖尿病合并轻-中度肾功能不全的患者中较常见。这类患者当存在容量不足，或应用ACE抑制剂（ACEI）、血管紧张素H受体拮抗剂（ARB）、B受体阻滞剂、选择/非选择性环加氧酶2（COX-2）、非笛体抗炎药、肝素、保钾利尿剂等影响肾素-血管紧张素系统的药物时，需注意监测预防髙钾血症的发生。糖尿病患者并发尿路细菌或真菌感染较常见，除了下尿路感染外，出现肾盂肾炎、肾内或肾周脓肿的风险也较高。单侧或双侧肾动脉狭窄在2型糖尿病中更常见，尤其是当糖尿病患者出现难以控制的高血压或应用ACEI.ARB后出现血清肌酹快速升高时，需考虑到该并发症的可能。其他导致急性肾损伤的原因包括肾乳头坏死、肾乳头脱落所致的输尿管梗阻；膀胱自主神经病变功能失常导致的尿路梗阻；造影剂介导的急性肾小管坏死等。此外，当糖尿病患者合并心功能不全或容量不足因素（如胃轻瘫所致的呕吐及自主神经病所致的腹泻等）时，也可出现肾前性氮质血症或急性肾小管坏死。【诊断】DKD的临床诊断思路如下：明确糖尿病是否合并CKDCKD的诊断见本篇第三章“慢性肾脏病”。明确糖尿病与CKD的因果关系或糖尿病是否为CKD的起始病因需结合患者病程、血糖控制情况、肾脏损害和肾脏功能下降程度、是否合并其他糖尿病微血管病变等情况进行综合评估。1型糖尿病患者病程在10年以上，对大多数患者高血糖与CKD的因果关系可基本确立。因2型糖尿病患者诊断时机通常较晚，无法明确具体发病时间，且合并高血压、血脂紊乱、高尿酸血症等其他肾脏损害的危险因素，甚至伴发原发性慢性肾小球肾炎，故通过病程确定高血糖与CKD的关系较困难。是否存在糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变见于90%-95%的1型糖尿病患者，以及60%-65%的2型糖尿病患者。因此，无论1型还是2型糖尿病患者，如果合并糖尿病视网膜病变，则有利于DKD诊断。其中，增殖期糖尿病视网膜病变更具特异性。是否存在非糖尿病所致肾脏损伤肾活检并非常规用于DKD的诊断。但在有非糖尿病所致肾脏病存在的证据时，需考虑行肾穿刺活检。若出现以下情况，应考虑非糖尿病所致肾脏病变：①病程较短。如1型糖尿病<5年，因为通常1型糖尿病至少10-15年才出现明显的糖尿病肾病。②出现eGFR的迅速下降。③尿白蛋白迅速增加或迅速出现肾病综合征。④出现活动性尿沉渣，如棘形红细胞或细胞管型。⑤存在提示非糖尿病所致肾脏疾病的系统性疾病的症状和体征。⑥无糖尿病视网膜病变，特别是1型糖尿病患者。DKD的诊断至少具备以下1条：①能够肯定高血糖与CKD的因果关系，或高血糖为CKD的起始病因，或排除了非糖尿病所致肾脏损伤。②已有病理学诊断的支持：对于已行肾穿刺病理检查的患者，如存在糖尿病特征性的肾脏损害的病理学证据，DKD诊断可确立。鉴于糖尿病的肾脏损害累及全肾，完整的OKD诊断应该包括4个方面：①肾小球病变：1型糖尿病患者在发病后5年，2型糖尿病患者在确诊的同时就应每年进行肾小球受累的早期筛查。筛查的指标主要为任意时间点尿白蛋白与肌酹的比值(albumincreatinineratio，ACR；单位为mg/g)，以及测量血肌酹值，并计算eGFR。如果ACR>300mg/g诊断为大量白蛋白尿；ACR在30~300mg/g为微量白蛋白尿。诊断以3~6个月内2~3次ACR值作为基础，根据CKD分期标准进行临床分期。若已获得肾脏穿刺活检标本，可进行DKD肾小球病变病理分型。②肾小管病变：尿白蛋白阴性的患者，进行肾小管受累的筛查，可检测任意时点尿标本(清晨首次尿最佳)测定尿5微球蛋白(q-MG)。③肾脏形态：常规行肾脏的影像学检查评估肾脏形态。其中，以肾脏超声作为首选，可有效评估肾脏大小、排除梗阻等其他临床情况。④肾脏血管：早期可使用彩色多普勒超声评估肾内血流动力学变化情况。对于糖尿病合并CKD且怀疑肾动脉狭窄的患者，应尽可能避免使用造影剂。此类患者可选用磁共振血管成像(magneticresonanceangiography，MRA)等评估肾动脉狭窄情况。【治疗】糖尿病肾脏病的治疗，主要强调早期干预各种危险因素，包括积极控制高血糖、控制血压、纠正脂质代谢紊乱、治疗肥胖、戒烟等措施，以防止进一步肾损害，不同病期、不同对象治疗的侧重点有所不同。DKD各期的治疗原则如表17-8-8-3所示。表17-8-8-3各期糖尿病肾脏病的治疗原则分期治疗原则I期严格的血糖控制血压控制：应用ACEI或ARBn期严格的血糖控制ACEI或ARB血压控制戒烟控制体重运动每年眼科检查m期ACEI或ARB血压控制限制蛋白质饮食[0.8g/(kg•d)]降血脂治疗IV期肾病综合征的治疗慢性肾功能不全及其并发症的治疗肾脏替代治疗准备(-)控制血糖糖尿病肾脏病患者的血糖控制应遵循个体化原则。对于未透析的CKD患者，糖化血红蛋白(HbAlc)目标值<6.5%~8.0%。由于CKD患者的红细胞寿命缩短，在CKDG4-G5期的患者中，特别是透析患者，HbAlc的准确性下降，可以用果糖胺、糖化血清白蛋白、连续血糖监测等反映血糖控制水平。控制血糖的治疗，除了生活方式的改善之外，在降糖药物的选择方面，最新的KDIGO指南建议将二甲双弧和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2)抑制剂(SGLT2i)作为糖尿病合并CKD，且eGFRM30ml/(min•1.73m2)患者的一线治疗。由于二甲双脈具有明显的降糖作用，但对DM并发症的长期作用中等；而SGLT2i虽降糖作用较弱，但对CKD进展和心血管并发症具有明显的保护作用，因此对于eGFR30ml/(min-1.73m2)的2型DMCKD患者，二甲双脈和SGLT2i联合使用受益更大。在使用二甲双脈时，需监测肾功能变化，若eGFR<45~60ml/(min•1.73m2)，需调整剂量；若eGFR<30ml/(min-1.73m2)，需停用二甲双弧。如二甲双孤与SGLT2i联合使用，仍未达到降糖目标，可加用其他降糖药物。人胰高糖素样肽-l(GLP-l)受体激动剂(GLP-1RA)利拉鲁肽或索马鲁肽因具有明确的心血管保护作用，以及可能的肾脏保护作用可作为首选的添加药物。需根据肾功能，调整GLP-1RA剂量。若与其他药物如磺酰腋类或胰岛素合用后低血糖风险增加，建议合用时减少磺酰8S类或胰岛素剂量。(二)控制血压血压升高是糖尿病肾脏病进展的重要危险因素。既往认为糖尿病患者的血压控制目标应低于一般人群，但近年来研究注意到糖尿病肾病患者低血压的不利影响，因此提倡中等程度的血压控制(收缩压为130-140mmHg)。ACEI或ARB在糖尿病肾脏病中有控制血压、减少蛋白尿、延缓肾功能进展的作用，是目前治疗糖尿病肾脏病的药物中临床证据最多的，被推荐作为治疗糖尿病肾脏病的一线药物。对于糖尿病伴高血压和白蛋白尿的患者，使用ACEI或ARB，可用至患者可耐受的最高批准剂量。对于糖尿病伴白蛋白尿但无高血压的患者，可以考虑使用RAS抑制剂。虽然在这类患者中RAS阻断的益处尚待研究，但由于糖尿病患者白蛋白尿的严重程度和ESRD强烈相关，因此可能有益。在应用ACEI、ARB过程中，特别是初始应用的第1周，应监测血清肌酹及血钾水平。不应对糖尿病肾病患者使用ACEI加ARB联合治疗，联合治疗并不能预防肾病进展和死亡，且会使严重不良事件的发生率升高。若血压控制仍未达标，可联合使用其他降压药，如利尿剂、心脏选择性P受体阻滞剂、a受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(CCB)等。纠正脂质代谢紊乱高脂血症不仅直接参与糖尿病胰岛素抵抗和心血管并发症的发生，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)还可以加重蛋白尿和