肾病科肾小球疾病疾病诊疗规范

肾小球疾病疾病诊疗规范肾小球疾病是一组以血尿、蛋白尿、水肿、高血压和不同程度肾功能损害等为临床表现的肾小球疾病，是我国慢性肾衰竭的主要病因。根据病因，可分为原发性、继发性和遗传性三大类。原发性肾小球疾病常原因不明;继发性肾小球疾病是指继发于全身性疾病的肾小球损害,如狼疮性肾炎、糖尿病肾病等;遗传性肾小球疾病是指染色体结构或数目异常或基因突变导致的肾小球疾病，如Alport综合征等。全球疾病负担(globalburdendisease,GBD)的数据显示1990-2017年除南亚地区急性肾小球肾炎患病率略增高外,全球急、慢性肾小球肾炎的患病率均显著下降，而继发于高血压、糖尿病的肾脏疾病发病率迅速上升。本章节主要介绍原发性肾小球疾病。【发病机制】原发性肾小球疾病的发病机制尚未完全明确。目前认为，免疫反应介导的炎症损伤在其发病中起重要作用。同时，非免疫非炎症因素亦参与肾小球疾病的慢性化进程。此外,遗传因素及免疫遗传因素也参与发病(数字资源17-6-0-1)。原发性肾(-)肾脏疾病免疫学发病机制原发性肾小球疾病的主要发病机制是免疫系统功能异常导致肾小球损伤，包括体液免疫和细胞免疫。体液免疫在肾小球肾炎发病机制中的作用已被公认，细胞免疫在某些类型肾炎中的作用也得到了证实。小球损伤的类型不仅取决于机体最初的免疫应答,也取决于免疫反应的持续状态及其对肾小球的作用;炎症反应的激活及其转归也影响了肾小球的损伤程度。肾脏损伤的体液免疫机制(1)循环免疫复合物沉积:外源性或内源性抗原刺激产生抗体，在血液中形成免疫复合物(immunecomplex,IC)，主要沉积于肾小球基底膜内皮下及系膜区，激活有关介质系统，引起肾小球损伤。(2)原位免疫复合物形成:肾小球自身抗原或外源性种植于肾小球的抗原可刺激机体产生相应的抗体，抗原与抗体结合在肾脏局部形成原位免疫复合物并导致肾脏损伤。原位免疫复合物沉积主要位于肾小球基底膜上皮细胞侧。典型的肾小球疾病有抗肾小球基底膜肾炎.Heymann肾炎等。肾脏损害的细胞免疫机制肾炎动物模型及部分人类肾小球肾炎均提供了细胞免疫的证据，如实验性抗肾小球基底膜肾炎模型早期即在肾小球内发现较多的单核-巨噬细胞浸润;微小病变时肾小球内没有体液免疫参与的证据，而主要表现为T细胞功能异常。(-)炎症细胞和炎症介质的作用免疫反应引起的肾脏损伤均需炎症反应的参与。在炎症反应中起主导作用的是炎症细胞和炎症介质,炎症细胞激活后合成和释放大量的炎症介质如白细胞介素-l(interleukin-l,IL-l)、肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)，炎症介质又可进一步趋化炎症细胞并刺激其释放更多炎症介质，导致炎症反应持续存在并不断放大。炎症细胞主要包括中性粒细胞、致敏T淋巴细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及血小板等。此外，肾脏固有细胞如肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和系膜细胞等亦被认为具有炎症细胞的功能。炎症介质免疫反应激活炎症细胞，使之释放炎症介质和细胞因子而致肾损害。引起肾小球损伤所涉及的介质种类繁多，作用重叠。根据作用机制可分为以下几类:①影响肾小球血流动力学及肾小球毛细血管通透性:前列腺素(prostaglandins,PG)类(如PGEz'PG—血栓素A?、白细胞三烯等)、血小板活化因子(plateletactivatingfactor,PAF)、一氧化氮(NO)及TNF-a等;②影响炎症细胞趋化、黏附及活化:前列腺素类、PAF、IL-l、IL-8、骨调素(osteopontin,OPN)、单核细胞趋化蛋白(monocytechemotacticprotein1,MCP-1)等;③影响肾脏固有细胞活化和增殖:前列腺素类、PAF、NO、IL-l、IL-6、转化生长因子-B(TGF-0)、TNF-a等;④参与肾小管损伤和间质纤维化:血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF)、TGF-B、成纤维细胞生长因子(bFGF)、IL-l、TNF-a等;⑤影响凝血与纤溶系统:前列腺素类、凝血及纤溶系统因子等;⑥直接损伤肾脏细胞:活性氧、NO、TNF-a等。影响肾小球疾病进展的因素高血压多数原发性肾小球疾病在病程早期或病情进展阶段可出现不同程度的高血压，如血压控制不佳,可加速肾小球硬化和肾小动脉硬化，例如不少患者在一次高血压危象后发展为尿毒症。故控制高血压是保护肾功能的重要措施。蛋白尿临床与实验研究均证实，尿蛋白作为独立因素，与肾功能损害及慢性肾脏病预后密切相关。在蛋白质超负荷的肾病模型中发现，随着尿蛋白增加，肾组织中MCP-1和OPN等黏附分子表达增高，肾间质炎症细胞浸润数量和细胞外基质积聚显著增加，提示尿蛋白参与肾小管-间质纤维化。重型肾病综合征重型肾病综合征未能控制时，常易引起肾小球滤过功能减退,原因为:①严重水肿引起有效血容量不足;②严重低蛋白血症引起肾间质水肿;③长期大量蛋白尿可加重肾损害;④伴随高脂血症，特别是高胆固醇血症的脂质肾毒性。药物肾毒性加重肾间质损害各种药物的长期应用，如在20世纪70年代应用较广的用于治疗蛋白尿的消炎痛，作为免疫抑制剂的环抱素等,他们本身可导致肾小管间质或血管的病变;长期应用利尿药,可加重合并用药的肾毒性;长程甘露醇治疗可导致渗透性肾病。高凝状态和肾静脉血栓形成原发性肾小球疾病的免疫发病机制可激活凝血系统，促进肾内纤维素沉积及血小板凝集，导致肾小球滤过率下降。此外，肾功能不全时血清尿激酶浓度降低亦影响纤溶酶原激活，致使已沉积在肾小球内和肾小血管内的纤维蛋白裂解减少，各种增殖性肾小球肾炎常伴有明显的纤维蛋白沉积。微小病变、膜性肾炎伴肾病综合征患者的肾静脉血栓形成发生率占20%~35%。感染低蛋白血症、免疫抑制剂使用导致的造成患者免疫力低下易感染。感染本身以及抗感染药物的使用均可造成多种甚至病理改变，加重肾功能损害。过度疲劳部分患者在隐匿病程中或已患有肾疾未引起重视,过劳后病情进展;此外,精神因素在疾病进展中亦起重要作用。原发性肾小球疾病患者出现肾功能减退,特别是首次发生血肌酹升高，应积极寻找原因，及时治疗,常可使肾小球滤过功能部分或完全逆转,并在相当时期内保持良好肾功能。【临床表现】原发性肾小球疾病常见的临床表现包括肾脏疾病本身的表现及肾功能减退后引起各系统并发症的表现。这些表现可以是症状、体征和实验室及影像学检查异常，包括尿色异常、尿泡沫增多、尿量异常、排尿异常、水肿、腰酸腰痛、乏力、贫血、高血压、精神神经异常等。肾小球病变常以某种临床综合征或症候群的形式出现，各种临床综合征或症候群有其各自的特点，但相互之间可能有重叠(表17-6-0-1)0表17-6-0-1原发性肾小球疾病的常见临床综合征名称临床特点急性肾炎综合征起病急骤,以血尿、蛋白尿为主要表现，常伴有水肿和高血压急进性肾炎综合征急性起病，肾功能进行性减退，常伴有少尿、血尿、高血压和水肿，可在几天、几周或几个月内发展为肾衰竭慢性肾炎综合征起病隐匿，病程冗长，有不同程度的蛋白尿和血尿，可伴有水肿、高血压和不同程度的肾小球滤过功能减退隐匿性肾炎综合征无症状性的轻度蛋白尿和/或血尿或单纯肉眼或镜下血尿,肾功能正常肾病综合征大量蛋白尿(尿蛋白＞3.5g/d)，低蛋白血症(血浆白蛋白＜30g/L),明显水肿和高脂血症【诊断与鉴别诊断】肾脏疾病的诊断一般包括定位(解剖)诊断、病因诊断、临床诊断、病理诊断、功能诊断五个层次。原发性肾小球疾病的临床诊断主要按照临床综合征或症候群来进行诊断。原发性肾小球疾病的病理诊断主要包括病理类型和病理分级或分期；功能诊断主要涉及肾小球滤过率评价。如果肾小球滤过率下降，还需要明确是急性亦或慢性,以及其病因。急性肾损伤和慢性肾脏病均需按肾功能减退程度进行分期。在鉴别诊断方面需要注意的是:诊断隐匿性肾炎时应倍加谨慎,以免将外科或其他疾病引起的无症状尿检异常误诊为隐匿性肾炎;其次需系统排除继发性病因;对于无病理资料的病例，血尿、蛋白尿的诊断和病因鉴别见图17-6-0-1和图17-6-0-2o对于肾功能减退者，应首先鉴别其病程为急性、慢性亦或慢性基础上的急性加重。仍然可以从病史、体检和实验室及影像学检查三个方面着手展开。［肾小球疾病的分类和病理诊断】目前国际上常用的肾小球疾病分类方法多根据病理改变进行分型。鉴于我国部分地区尚未普遍开展肾活组织病理检查,故仍保留原发性肾小球疾病的临床分型。(-)临床分型肾炎综合征(nephriticsyndrome)①急性肾小球肾炎(acuteglomerulonephritis);②快速进展性肾小球肾炎(rapidlyprogressiveglomerulonephritis,RPGN);③慢性肾小球肾炎。肾病综合征(nephroticsyndrome)无症状性血尿和/或蛋白尿(asymptomatichematuriawithorwithoutproteinuria)(-)病理分类肾脏疾病的病理诊断是临床诊断必要而有益的补充,有时也是确诊的唯一方法。对于肾小球疾病的诊断，一般情况下都必须有病理诊断和分型或分类，后者对评估图17-&0-1血尿诊断与鉴别诊断流程尿蛋白增多］|是否存在血液、脓也、黏液等污染尿标本| 1(否 I假性羊白尿I|是否存留尿方法不当| 宣图17-6-0-2蛋白尿的诊断与鉴别诊断病情、制定治疗方案、判断预后起到关键作用。某一种临床综合征或症候群可以表现为多种病理分类,某一种病理分类也有可能来自多种原发性或继发性肾脏疾病。肾小球疾病的基本病理改变主要包括细胞增殖、纤维化、坏死和炎症细胞浸润。肾小球疾病的病理分类分类的基本原则是依据基本病变性质和病变累及的范围。根据病变累及的肾小球比例将病变累及范围分为局灶和弥漫，局灶指病变肾小球数占总肾小球数比例＜50%,弥漫指病变累及肾小球比例250%；根据病变累及的毛细血管祥比例分为节段和球性,节段指病变血管祥占该肾小球血管祥总数的比例＜50%,球性指病变累及血管祥比例250%。微小病变型肾病(minimalchangeglomerulopahty)。局灶节段性肾小球病变(focalsegmentalglomerularlesions)，包括局灶节段性肾小球硬化症(focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS)和局灶性肾小球肾炎(focalglomerulonephritis)o弥漫性肾小球肾炎(diffusiveglomerulonephritis):①膜性肾小球肾炎(膜性肾病)(membranousnephropathy)；②增生性肾小球肾炎(proliferativeglomerulonephritis);③系膜增生性肾小球肾炎(mesangialproliferativeglomerulonephritis)，包括IgA肾病(IgAnephropathy);④毛细血管内增生性肾小球肾炎(endocapillaryproliferativeglomerulonephritis);⑤系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangiocapillaryglomerulonephritis)，包括膜增生性肾小球炎(membranoproliferativeglomerulonephritis)I型和皿型;⑥致密物沉积肾小球肾炎(densedepositglomerulonephritis)，又称膜增殖肾炎II型;⑦新月体性肾小球肾炎(crescenticglomerulonephritis)o硬化性肾小球肾炎(sclerosingglomerulonephritis)o未分类肾小球肾炎(unclassifiedglomerulonephritis)0原发性肾小球疾病临床表现与病理分型之间有一定的相关性。如以肾病为临床表现的病理类型主要为微小病变、膜性肾病或局灶节段肾小球硬化;以肾炎为表现的病理类型,则以系膜增生性或膜增生性肾小球肾炎最为常见;以无症状性血尿、蛋白尿为临床表现者,多见于系膜增殖和局灶节段增殖性肾小球肾炎。不同病理类型肾小球疾病可出现相同的临床表现;同一病理改变可由不同致病因素所致或伴随不同临床表现,而同一病因也可引起不同的病理类型。此外，原发性肾小球疾病临床表现有时与病理类型亦可不一致,如临床表现较重而病理类型相对较轻，或病理类型较重而临床表现并无明显加重。故临床上应当综合患者临床表现、病理诊断结果及实验室和辅助检査结果对肾小球疾病作出正确诊断和客观的病情评估。【治疗原则】(-)一般治疗肾小球肾炎的活动指标包括明显血尿、蛋白尿、水肿、严重高血压，或肾功能短期内恶化，患者如伴有肾小球肾炎活动表现均应休息;在疾病稳定期可一般活动,从事轻松工作，切忌劳累。有水肿和高血压者应严格控制钠盐摄入(每日2~3g);合并大量蛋白尿且肾功能正常者，宜补充生物效价高的动物蛋白质，如鸡蛋、牛奶、鱼类和瘦肉等。已有肾功能减退者(内生肌酹清除率＜30ml/min),蛋白质酌情适量限制在0.6~0.8g/kg,并辅以口服a-酮酸治疗。(-)利尿剂的合理应用肾性水肿常用的利尿剂为碎利尿药，包括咲塞米(速尿)、布美他尼(丁尿胺)和托拉塞米;疗效不明显时可加用潴钾利尿剂，以螺内酯为宜;渗透性利尿剂，如甘露醇只限于严重水肿、上述药物无效时，并应注意剂量与用药天数。对顽固性水肿者有时联合使用祥利尿剂、廛嗪类和潴钾利尿剂,可同时阻断髓祥升支粗段和远端小管对钠的重吸收,产生明显的协同利尿效果。潴钾利尿剂长期使用有引起高钾血症之虞,尤其是肾功能减退患者应慎用。利尿剂的使用应采用短期或间歇用药为宜,以避免过度利尿造成血容量不足，长期用药的肾毒性作用，以及加重水、电解质紊乱和酸碱平衡失调。此外，各种利尿药尚有各自不同的不良反应，如听力减退、高尿酸血症、肾石症、肾功能减退和渗透性肾病等。用药期间，特别对老年患者,要注意观察病情变化，密切监测药物的不良反应。（三）糖皮质激素和免疫抑制剂的合理使用急进性肾炎早期和部分慢性肾小球肾炎患者,特别是伴有肾间质明显炎症细胞浸润者，常需糖皮质激素和/或其他免疫抑制剂的治疗。由于此类药物的不良反应，选用时需严格掌握适应证、用法与用量,慎重权衡药效与治疗风险。糖皮质激素（简称激素）有抗炎和免疫抑制作用，能减轻急性炎性渗出,稳定溶酶体膜，降低毛细血管通透性而减少尿蛋白漏出，抑制IL-2、IL-6和TNF-a等细胞因子合成，抑制成纤维细胞活性,减轻纤维化。此外，它尚可抑制核因子kB活性，使细胞因子及炎症介质的合成和分泌减少,起到免疫抑制效应。目前临床上常用激素的制剂有中效的泼尼松（在体内转化为皮质醇产生活性）、泼尼松龙和甲泼尼龙等;长效如地塞米松等，后者因潴钠明显，目前已较少用。激素可经胃肠道迅速吸收，其口服吸收速度与激素脂溶度成正比，故片剂为最常用的剂型。糖皮质激素的用法和用量各树一帜。不同类型原发性肾小球疾病和不同病理改变对激素反应不一，笔者主张适时、适量、个体化用药方案。适时是指及时、尽早用药，并择机减量，适量是指依据患者年龄、病情、病理改变严重程度、病程长短、既往用药的疗效和患者全身状况评估作出用量决定，既要考虑有效剂量，又要避免用药过量。具体用法与用量详见各有关章节。一般成人常用量的初始剂量为:①泼尼松或泼尼松龙每日0.5~1.Omg/kg,晨起一次口服为宜;②甲泼尼龙每日0.4~0.8mg/kg,用法同上。甲泼尼龙静脉滴注主要用于治疗重症肾小球肾炎、急进性肾小球肾炎早期，或由于高度水肿影响胃肠道吸收的患者，每日80~240mg,3~7天;甲泼尼龙的冲击治疗应严格掌握适应证，多用于治疗细胞型新月体肾炎,剂量为480mg/d,3~5天。激素的用药原则为起始足量用药,减量宜慢,疗程相对延长，勿突然停药。减药方案和维持量视不同病理类型及治疗反应而定。对激素耐药的肾病患者，如膜性肾病，常需加用环磷酰胺（CTX）、硫哩瞟吟、环抱素或吗替麦考酚酯等其他免疫抑制剂。任何免疫抑制剂的选择一定要结合患者的全身情况和对治疗的耐受程度;选择免疫抑制剂需严格掌握适应证，如患者有潜伏感染或病毒携带，或合并消化道症状、血象改变、肾功能损害或肝功能损害时，慎重衡量利弊。环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）一种烷化剂，在体外无活性,在体内经肝脏P450药酶水解为醛磷酰胺后转运至组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。CTX非选择性抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞，对B淋巴细胞的抑制作用强于T淋巴细胞,故对抗体的抑制作用较强。在原发性肾小球疾病治疗中，CTX适用于:①对激素产生依赖或拮抗的原发性肾小球疾病；②膜性肾病激素治疗效果欠佳;③狼疮性肾炎。目前临床上多以静脉内注射或冲击治疗为主，一般成人常用量为1.5~2.5mg/kg,每日或隔日静脉注射一次,总量为8~10g。静脉冲击治疗剂量为一次8~15mg/kg,每隔3~4周1次，总量同上。首次冲击剂量以400~500mg为宜，密切随访血常规及不良反应。常见不良反应为增加感染易感性、骨髓抑制、出血性膀胱炎、脱发、性功能抑制。此外，孕妇忌用CTX,因它可引起胎儿死亡或先天性畸形。多数学者认为，静脉冲击治疗配合小剂量激素联合治疗可提高疗效和减少不良反应发生。钙调磷酸酶抑制剂环抱素A为高度选择性抑制T辅助细胞的免疫抑制剂，主要用于治疗对激素依赖或拮抗的原发性肾小球肾病;或对激素和其他免疫抑制剂有禁忌证的原发性肾病综合征。但对肾小球滤过功能轻度减退者慎用，血肌酹〉2.5mg/dl（超过200|xmol/L）者禁用。具体用法与用量详见各有关章节。环抱素A的不良反应为:①肾毒性:发生率为10%~40%o早期主要为肾小管损伤、肾间质纤维化及小血管损伤。环抱素A急性肾毒性主要与肾血流量下降有关,其肾毒性与剂量呈正相关。早期停药后，大部分患者肾功能可逐渐恢复;长期较大剂量用药者可出现不可逆的功能减退。②肝脏毒性:发生率为5%-10%,亦多呈剂量依赖性，对原有乙型肝炎患者慎用,肝病活动患者忌用。③高血压:可高达30%，一般加用或调整降压药可控制。④感染。⑤其他不良反应包括胃肠道反应、震颤、多毛、牙龈增生和高尿酸血症等。此外，用药期间如血肌酹浓度较用药前增加30%或以上者，应减少药物剂量,如血肌酹持续增高不降者先停药观察，进一步寻找肾功能减退原因。他克莫司（tacrolimus,FK506）也属钙调磷酸酶抑制剂，但肾毒性不良反应小于环抱素,需注意药物对血糖的影响。用药期间环抱素A和他克莫司均需检测血药浓度。吗替麦考酚酯本药口服后迅速分解为有活性的酶酚酸（MPA）,口服后6-12小时达到血药浓度高峰，进食可使MPA浓度降低40%o.MPA可有效地抑制B、T淋巴细胞的合成和增殖，减少细胞因子、生长因子的产生,从而抑制血管平滑肌细胞增殖，并对肾小球系膜细胞增殖亦有明显抑制作用。该药常作为原发性肾小球疾病治疗二线药物，用于激素或环抱素A治疗或疗效欠佳的病例。临床上也可与激素和/或环抱素A联合应用于某些难治性肾病综合征的治疗,达到协同疗效和减轻药物不良反应。具体的用法与用量详见各有关章节。一般成人起始常用量为1-0-2.0g,分2次空腹口服，出现疗效后可逐渐减量，维持量为0.25-0.5g/do常见的不良反应为:①胃肠道反应:出现腹泻等,轻度者无须减药或停药;②感染:病毒与细菌感染为主;③少数可出现血白细胞减少或血小板减少，停药后可自行恢复;④其他:少数可出现一过性谷丙转氨酶升高,若不超过正常值2倍,且无血胆红素升高者,则在严密观察下继续用药或剂量减半,若不恢复则应停药。来氟米特活性代谢产物可抑制喀睫从头合成途径、抑制酪氨酸激酶途径，从而发挥抗淋巴细胞增殖作用。其负荷剂量为50~100mg/d,连续3天，维持剂量为2