消化科假膜性肠炎诊疗规范2022版

#假膜性肠炎诊疗规范2022版假膜性结肠炎（pseudomembranouscolitis,PMC）是发生于结肠，也可累及小肠的急性肠黏膜坏死、纤维素渗出性炎症，黏膜表面覆有黄白或黄绿色假膜。常见于应用抗生素治疗后，故有"抗生素相关性肠炎（antibiotic-associatedcolitis）"之称。现已证实PMC主要是由艰难梭菌（Clostridiumdifficile,CD）的外毒素所致。病情轻重不一，严重病例可致死亡。艰难梭菌相关性腹泻（CZostridiumdifficileassociateddiarrhea,CDAD）和艰难梭菌感染（C/ostridiumdifficileinfection,CDI）曾经被认为主要是医院内获得的疾病，但是近年来社区获得的CDI逐渐被认识，可发生于儿童和成人。【病因与发病机制】CD是PMC的主要致病菌。该菌为厌氧的革兰氏阳性菌，广泛存在于自然界的土壤、水、各种动物粪便及人的肠道、尿道及阴道中。PMC的发病主要由CD菌株、毒素、肠道微生物菌群和宿主共同决定,CD毒素是PMC发生的主要机制。CD本身是非侵袭性的,但其产生的A毒素（肠毒素,分子量308kDa）和B毒素（细胞毒素,分子量250kDa）可使Rho家族鸟昔三磷酸酶的成员失活,从而导致肠道上皮细胞坏死、肠道屏障功能消失、中性粒细胞浸润;A毒素和B毒素还可通过糖基化破坏细胞骨架,导致肠上皮细胞变圆、液体渗出、细胞坏死。抗菌药物能诱发产生本病,以广谱青霉素类、林可霉素、克林霉素及第三代头抱菌素最为常见。近年来嗤诺酮类药物引起的PMC明显增多，曾有院内暴发流行的报道。抗生素应用抑制了肠道的正常菌群，使CD得以迅速繁殖。肠道菌群失调也与PMC的复发相关。基础疾病尤其是患者免疫功能低下是发病最重要的危险因素,包括胃肠道恶性肿瘤手术后、恶性肿瘤接受化疗、器官移植术后接受抗排斥治疗,以及其他严重的系统疾病,如尿毒症、糖尿病、心力衰竭合并感染状态。【病理】PMC主要侵犯结肠，以乙状结肠最多见，呈连续性分布，严重者可累及全结肠及远端小肠部位。病变肠腔扩张，腔内液体增加。肉眼可见病变处覆有大小不一、散在的高出黏膜面的黄白色斑块，即假膜。随病情进展假膜可由点状融合成不规则片状，严重时可出现剥脱性改变及渗血，局部呈现光剥的区域。显微镜下坏死一般限于黏膜层，严重病例可向黏膜下层伸延，极少数患者因累及肠壁全层而发生肠穿孔。病变愈合后，假膜脱落，假膜下愈合的创面发红,在假膜脱落后10天左右，内检查可完全恢复正常。【临床表现】本病多发生于50岁以上免疫功能低下的人群，女性多于男性。症状发生多见于抗生素治疗4~10天内或在停用抗生素后1~2周内。起病大多急骤，轻者仅有腹泻，重者可呈暴发型。（一） 腹泻是最主要的症状,腹泻程度和次数不一，轻型病例,大便每日2~3次,停用抗生素后自愈。重者有大量水样腹泻，每日可达30余次。少数病例有脓血样便，或排出斑块状假膜。（二） 腹痛通常发生在下腹部,呈钝痛、胀痛或痉挛性疼痛，有时很剧烈，可伴有腹胀、恶心、呕吐。（三） 毒血症表现包括心动过速、发热、请妄及定向障碍等。严重者常发生低血压、休克、严重脱水、电解质紊乱及代谢性酸中毒，甚至急性肾功能不全。（四） 并发症部分患者由于病情严重或诊治不及时可发生严重并发症,如中毒性巨结肠、麻痹性肠梗阻、肠穿孔等。【诊断与鉴别诊断】在患有严重疾病机体免疫功能低下的病例中，使用抗生素治疗期间或停用抗生素后短期内，突然出现腹泻者，均要考虑CDI的可能。实验室检查不能区分无症状菌群定植和感染，因此诊断需结合临床表现，且同时符合以下两点才能诊断为CDI：①任何近期使用抗生素并出现不明原因腹泻（24小时内3次及3次以上不成形粪便，持续2天）；②粪便检测产毒型CD或其毒素为阳性，或内镜检查发现PMCOPMC是CDI的更严重表现，仅在＜50%的出现腹泻同时伴有粪便培养和毒素检测CD阳性的患者进行肠镜检查时发现。在重症患者伴有急腹症并怀疑PMC时,内镜检查是快速的诊断方法，但检查阴性不能除外CDI。（一）实验室检查周围血白细胞增多，在10x109/L以上,以中性粒细胞为主。粪常规检查仅有白细胞，肉眼血便少见。疑诊病例应送CD培养。尽管有一系列检测方法可以用来检测CD及其毒素（扩展阅读15-6-9-1）,但是没有一种传统检测方法既具有高敏感性又具有高特异性并且检测耗时短。（-）内镜检查及时进行内镜检查不仅能早期明确诊断，还能了解病变的范围和程度。急性期由于结肠黏膜充血水肿，组织变脆，易造成出血或穿孔，结肠镜检查应特别小心。内镜下主要表现为黄白色隆起斑块（假膜），直径2~10mm。这些小斑块能相互融合,遍布整个肠道黏膜。斑块处活检可以发现典型的顶峰样或“火山”样病变，由炎症细胞、纤维素和来自表面上皮微小溃疡分泌的黏液组成。（三）X线检查腹部X线片可显示肠麻痹或肠扩张。应注意本病与溃疡性结肠炎、克罗恩病、霉菌性肠炎及艾滋病结肠炎等鉴别。【治疗】当高度怀疑重症或伴并发症的PMC时，无论实验室结果如何,均应及早开始经验性治疗。合理使用抗生素、严格掌握用药指征是防治PMC的关键。（-）停用原有抗菌药物一旦怀疑本病，如果可能，应停用任何正在使用的抗生素，这是推荐的首要治疗措施。15%~23%的患者停用相关抗生素后疾病可缓解。对必须使用抗生素的患者应考虑更换。（-）支持治疗包括补液维持水、电解质及酸碱平衡，输入血浆、白蛋白纠正低蛋白血症。严重营养不良者可给予全肠外营养，有低血压休克者可在补充血容量基础上应用血管活性药物。肾上腺皮质激素可短期小量应用，以改善毒血症。避免使用抑制肠蠕动的药物和阿片类药物，以免掩盖症状并可能导致疾病恶化。（三）微生态制剂治疗直接或间接补充生理菌,纠正肠道菌群失调。但益生菌（乳杆菌、酵母菌）研究结论不一致。（四）抗生素治疗口服万古霉素、非达霉素或甲硝睦是推荐的一线治疗方案。虽然用药后腹泻缓解的平均时间是2~4天,但是甲硝哩的起效时间更慢。因此，除非用药的时间至少6天,否则不应该判定治疗失败。绝大多数轻至中度的患者，口服甲硝醴有效;但是对于重症病例，口服万古霉素的疗效优于甲硝哩。虽然没有一个证实的严重程度评分系统可用来判定疾病的严重程度，但是如果患者岀现病情加重，特别是白细胞升高（＞15x109/L）或者肌酹水平＞1.5倍的正常值，应该开始口服万古霉素。总体来说,15%-30%的成功治疗的患者将出现疾病复发,可能因为原始的菌株再次发作或者在治疗过程中再次感染所致。接受非达霉素治疗的患者疾病复发率明显低于接受万古霉素治疗的患者，万古霉素和甲硝哩的复发率相似。患者年龄M65岁、在治疗本病过程中仍然接受其他抗生素的患者，以及本病最初发作后仍住院的患者复发率更高。有过一次复发的患者再次复发率高（33%~65%）。对于首次复发的患者，甲硝哩再治疗的疗效与万古霉素的效果相似,而非达霉素可降低进一步复发的风险。抗生素的治疗方案是根据疾病的严重程度及复发风险决定的（表15-6-9-1）。表15-6-9-1PMC的抗生素治疗方案疾病程度临床表现和实验室检查治疗无症状携带者无症状或体征无须治疗轻度至中度轻度腹泻（3~5次/d），无全身感染体轻者可仅停用抗生素后门诊随访;甲硝睦500mg口服,3次/d,征;血白细胞＜15x109/L,血清肌酹＜或250mg口服,4次/d,10~14天；甲硝睦不耐受或无效时可口1.5x基线*服万古霉素*125mg,4次/d,10~14天重度重度或血性腹泻，体温＞38.9七，伴或万古霉素125mg口服,4次/d,10~14天;复发风险高者可口服不伴血白细胞M15x109/L,血清肌酹Ml.5x基线非达霉素200mg,2次/d,10天重度伴并发症全身感染体征，伴有低血压、肠梗阻、万古霉素125~500mg口服或鼻饲（4次/d）加甲硝ft500mg静巨结肠等脉滴注（每8小时或6小时）；重者可同时万古霉素灌肠（500mg加入100ml生理盐水）,4次/d首次复发完全治愈后8周内复发甲硝醴或万古霉素，区别严重程度，同初发;非达霉素200mg口服,2次/＜1,10天二次或多次复发非达霉素200mg口服，2次/d,10天；万古霉素逐渐减量（125mg,4次/d,1周；125mg,3次/d,1周；125mg,2次/d,1周；125mg,l次/d,1周；125mg,1次/2d,1周；125mg,1次/3d,1周）或冲击（500mg）疗法。粪菌移植治疗注：*基线指发病前的血清肌断水平；-万古霉素口服制剂昂贵，可用静脉制剂调制口服制刑：扮针剂5g+无菌水47.5ml及适宜配料调制100mg（50mg/ml）o（五） 抗毒素及抑制毒素吸收治疗抗污泥梭状芽抱杆菌抗毒素可中和艰难梭菌毒素，国外已用于临床。（六） 免疫治疗静脉滴注丙种球蛋白可用于治疗CDI,其机制主要为中和CDA毒素。（七）粪菌移植（fecalmicrobiotatransplantation,FMT）治疗停用所有抗生素，同时将健康、经筛选的捐献者的粪菌移植至患者肠道内，可将复发性PMC的平均治愈率提高至90%以上,疗效优于万古霉素。FMT治疗的适应证包括:①反复发作的PMC(尤其是对万古霉素缓慢减量或冲击疗法无效者)；②标准疗法(万古霉素或非达霉素)治疗1周无效的中度PMC；③标准疗法治疗48小时无效的重度或暴发型PMCO轻度不良反应包括一过性发热、腹泻、呕吐、便秘等，严重不良反应,如穿孔、出血、窒息等,主要由FMT的操作导致。(A)手术治疗在暴发型病例，内科治疗无效或并发肠梗阻、中毒性巨结肠、肠穿孔时