肾病科膜性肾病诊疗规范2023版

膜性肾病诊疗规范2023版膜性肾病(membranousnephropathy，MN)是成人肾病综合征的主要病因，系抗体介导，特征性表现为肾小球上皮侧免疫复合物沉积，引起足细胞亚致死性损伤和肾小球滤过屏障破坏，最终导致蛋白尿和肾病综合征的其他表现。在发达国家，75%的MN为原发性膜性肾病(primarymembranousnephropathy，PMN)，系器官特异性的自身免疫疾病，其余则为继发性，如继发于恶性肿瘤、感染、系统性的自身免疫病和药物等。本节主要介绍PMN。【病因与发病机制】目前认为PMN是一种自身免疫性肾小球疾病，即原位免疫复合物沉积于肾小球基底膜的上皮侧，导致免疫损伤和炎症。相反，继发性MN是循环免疫复合物沉积于肾小球基底膜所致。补体与原位免疫复合物中的抗体结合，通过形成膜攻击复合物导致足细胞亚急性损伤、复杂的细胞骨架破坏和足细胞裂孔膜丢失等，最终导致显性的非选择性蛋白尿。损伤的足细胞也可分泌细胞外基质包绕在免疫复合物周围，病理学上表现为基底膜增厚和钉突形成。近10年来，得益于分子生物学技术的进步，PMN两个自身抗原足细胞抗原M型磷脂酶A2受体(M-typephospholipaseA2receptor，PLA2R)和1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondintype-1domain-containing7A，THSD7A)被发现，使得人们对于PMN的认识和研究进入了一个崭新的时代。约80%的PMN患者自身抗原为PLA2R和THSD7A，但目前仍有20%的PMN尚未确认对应的自身抗原。(-)PLA2R2009年Beck等釆用肾小球微切割、代谢组学和高通量等技术，发现70%~75%成人PMN的自身抗原为pla2r，这些患者的血清中存在抗pla2r的自身抗体，且主要为IgG4亚型。PLA2R是甘露糖受体家族成员，主要表达于人的肾脏、甲状腺唾液腺的上皮细胞中。在人肾脏中pla2r仅表达于足细胞，主要亚型为PLA2R1，主要作用包括对基底膜滤过的小分子物质的解毒作用、大分子物质的内吞作用及维持有丝分裂后足细胞结构等。THSD7A2014年Tomas等在自身抗原非PLA2R的成人PMN患者中找到了PMN的第二种自身抗原THSD7A，3%-5%的成人PMN自身抗原为THSD7A。它在人肾小球内也仅表达于足细胞，与PLA2R有类似的分子结构，系跨膜的大分子糖蛋白，识别该抗原的自身抗体也主要是IgG4亚型。其他megalin人们对PMN发病机制的了解源于大鼠Hey-mann肾炎模型，20世纪70年代后期研究者就在该模型中发现足细胞表面分子megalin为肾小球基底膜上的自身抗原。但这一结论现已被否定，缘于megalin在人类足细胞并不表达，且Heymann肾炎肾小球中沉积的IgG抗体很容易激活补体经典途径，但人类PMN中沉积的IgG主要为IgG4亚型，它不能激活补体经典途径。NEP2002年Debiec发现新生儿PMN的自身抗原为足细胞中性内肽酶(neutralendopeptidase，NEP)。该基因在母体内发生筛除突变，在前一胎受孕流产后母体血清中产生了抗NEP自身抗体，在第二胎妊娠后该抗体通过胎盘作用于新生儿肾小球基底膜的NEP，形成原位免疫复合物导致新生儿PMN。【病理】早期肾脏肿大、苍白，慢性肾衰竭晚期肾脏大小仍正常或略小。光镜和电镜下病理特点为上皮下免疫复合物沉积及基底膜增厚与变形。PMN的免疫复合物只分布在毛细血管祥而不分布在系膜区，一般无内皮或系膜细胞增生；而继发性MN由循环免疫复合物引起，免疫复合物除分布于毛细血管祥外，还可在系膜区沉积。免疫荧光检查可见IgG、C3呈细颗粒状弥漫性沉积于肾小球毛细血管祥。为鉴别原发和继发性MN，需常规进行PLA2R抗原和IgG亚型染色，其中PLA2R和IgG4阳性提示PMN可能，而继发性MN主要是IgGl和IgG2阳性，PLA2R阴性。有报道MN合并结节病和丙型肝炎的患者肾穿刺标本中仍可见PLA2R阳性染色，认为这仍是pla2r相关的PMN同时合并了肝炎病毒血清学阳性或肿瘤。但SLE所致的MN一般PLA2R阴性，如出现Clq阳性，也提示继发可能，特别是与SLE有关。肾间质可见以淋巴细胞为主的细胞浸润，其程度与肾病综合征和肾功能减退程度明显相关。根据光镜、免疫荧光和电镜所见，本病可分为四期（表17-7-10-1）o研究发现，上皮下免疫复合物颗粒小、基底膜无明显增厚，多提示临床症状明显、免疫活动；而在基底膜明显增厚的MN后期，免疫活动多已静止。因此，免疫荧光和电镜在MN的价值尤为重要。表17-7-10-1 膜性肾病的病理分期分期光镜免疫荧光电镜I期节段分布的细小的上皮下嗜复红物，未见"钉突”IgG及C3沿基膜颗粒状分布上皮下电子致密物小，形态不规则，稀疏分布，基膜致密层正常，钉突不明显，壁层上皮细胞改变明显II期肾小球毛细血管祥基膜弥漫均匀一致性增厚，上皮侧“钉突”形成，弥漫分布免疫复合物呈颗粒状弥漫分布于基膜上皮侧，继发性膜性肾病如SLE时，系膜区免疫复合物沉积不仅包括免疫球蛋白和补体，而且强度明显大于上皮侧上皮侧电子致密物及钉突显而易见，其大小、形态多较规则，均匀一致分布。脏层上皮细胞足突融合，系膜区尚属正常in期肾小球毛细血管祥基膜明显增厚，“钉突”较大，多数区域融合连接成片肾小球毛细血管祥上皮侧沉积物体积增大，散在分布，逐渐融合于基膜之中，废弃的肾小球中也可见阳性的免疫球蛋白和补体肾小球基膜致密层明显增厚，外侧缘（上皮侧）不规则，增厚的致密层中及上皮侧仍可见电子致密物。脏层上皮细胞足突融合，微绒毛化均较II期明显IV期肾小球废弃增多，除肾小球基膜明显增厚外，祥腔变狭窄同m期致密层明显增厚，被包绕至膜中的电子致密物有的已开始溶解，出现透亮区【临床表现】PMN可见于任何年龄，以成人多见，发病高峰为50-60岁，儿童不常见，男女比例为2：1，占成人肾病综合征的20%~40%，在原发性肾小球疾病中约占10%0起病隐匿，少数有前驱感染史。15%~20%以无症状性蛋白尿为首发症状，80%表现为肾病综合征。蛋白尿为非选择性。30%-50%成人患者有镜下血尿，肉眼血尿罕见。早期血压多正常，随病程进展，约50%的患者出现高血压，可随肾病缓解而恢复正常。80%有不同程度水肿，重者可有胸腔积液和腹水等浆膜腔积液。本病早期肾功能多正常，约30%缓慢进展为慢性肾功能减退，部分进入终末期肾病，需要透析或移植治疗。PMN易合并静脉血栓，发生率报道差异颇大，可能与各报道中患者的病情、诊断血栓的方法不同有关。血栓形成可见于任何部位，但以肾静脉血栓相对多见，为4%~52%0急性肾静脉血栓形成表现为突然出现的腰痛，伴肾区叩击痛，尿蛋白突然增加，常出现肉眼血尿、白细胞尿和高血压，超声检查见病侧肾脏增大。双侧肾静脉血栓形成可致少尿和AKI。慢性肾静脉血栓形成表现为肾病综合征加重，并出现肾小管功能损害表现，如肾性糖尿、氨基酸尿和肾小管性酸中毒等。同位素肾图及CT亦有助于诊断，确诊需做肾静脉造影。肺、脑、心和下肢等部位血栓可有相应表现，需特别警惕栓子脱落可导致猝死。部分患者可合并抗肾小球基底膜型新月体肾炎，可能由于基底膜受损引起膜抗原裸露或释放，导致抗基底膜抗体形成，血清中可能检测到抗基底膜抗体和抗中性粒细胞抗体。因此，如果病情稳定的患者出现迅速的肾功能减退和快速进展性肾炎样表现，应高度警惕合并此症的可能。【实验室检查】（一）常规检查蛋白尿是膜性肾病最显著的特点，80%以上的患者尿蛋白大于3g/d，部分患者甚至可大于20g/do血脂蛋白升高，常见LDL和VLDL升高。部分患者有镜下血尿。发病时肾功能正常或仅轻度减退。补体C3和C4水平常正常，在一些活动性膜性肾病患者，尿中可检测出膜攻击复合物C5b-9，病变静止时其排出减少而检测不出。膜性肾病患者有高凝倾向，血纤维蛋白原升高，循环中前凝血因子升高，抗凝因子如抗凝血酶HI降低。静脉血栓形成时，静脉造影、Doppler超声和磁共振检查可发现栓子。继发性膜性肾病，行乙型肝炎病毒标志物、丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)抗体、抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(SLE标志)、补体C3和C4及冷球蛋白等检查可能有阳性发现。部分患者抗肾小球基底膜抗体和抗中性粒细胞胞质抗体可阳性，肿瘤相关性者检查胸部X线片、结肠镜、大便隐血、女性乳房X线照相等，肿瘤标志物如癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)和前列腺特异性抗原(prostatespecificantigen，PSA)等可能有阳性发现。(—)血清抗PLA2R抗体血清抗PLA2R自身抗体目前已成为成人PMN诊断、原发和继发的鉴别诊断、疾病活动度监测和指导药物治疗有前景的标志物。在诊断方面，血清抗PLAqR抗体阳性对PMN诊断的特异性大于99%，敏感性为75%~80%，即使血清抗PLA2R抗体阴性的患者，依然有20%~25%的可能为PMN。在鉴别诊断方面，对于肾活检提示为MN，且没有临床和实验室证据支持继发性MN，如血清抗PLAqR抗体阳性，则肿瘤相关性MN的危险将减少92%；相反，对于抗体阴性的患者，约37%的患者将在肾活检后被诊断为肿瘤和肿瘤相关性膜性肾病；如肾组织和血清学PLA2R双阴性的患者，则更加提示肿瘤继发MN的可能。在疾病活动度监测方面，对于肾活检标本PLA2R阳性的患者，低水平甚至阴性的血清抗PLA2R高度提示MN自发缓解的可能。但界定血清抗PLA2R滴度高低没有绝对数值，而随访同一患者抗体滴度的动态改变对监测病情活动度更有意义，如抗体滴度下降甚至消失，即为“免疫缓解”，平均3~6个月后将出现临床缓解。在指导药物治疗方面，有研究认为如抗体滴度较前明显升高，提示需免疫抑制治疗；如滴度稳定，则可考虑调整免疫抑制剂的剂量；对于滴度下降90%以上的患者，则可停用免疫抑制治疗。【诊断与鉴别诊断】成人以大量蛋白尿尤其是以肾病综合征为主要表现者，应疑及本病，确诊靠肾脏病理学检查。对于血清抗PLA2R抗体阳性的慢性肾脏病患者，如果病情较轻或者肾穿刺风险较大者，可以不做肾穿刺而临床诊断膜性肾病；但若要给予患者免疫抑制治疗，则建议先行肾穿刺明确病理诊断。此外，早期膜性肾病应与轻微病变或局灶性肾小球硬化鉴别，有时在光镜下不能区别，需电镜检查区分。PMN诊断之前必须除外继发性因素，如肿瘤、SLE、乙型肝炎病毒感染和药物等(表17-7-10-2)，可以通过常规的实验室检查，特别是结合肾活检PLA2R染色和血清PLA2R抗体检测，综合诊断MN为原发或继发。此外，无论是初诊还是复诊的MN患者，都要警惕是否存在合并症。如临床上出现急性腰腹痛，难以解释的血尿、蛋白尿增加，AKI伴单或双侧肾体积增大等应高度怀疑肾静脉血栓形成，并作影像学检查确诊。表17-7-10-2继发性膜性肾病病因病因举例感染HBV、HCV、HIV、寄生虫、麻风病、梅毒、棘球勉病(又称包虫病)、肉状瘤恶性肿瘤实体瘤自身免疫性疾病SLE、甲状腺炎、糖尿病、类风湿关节炎、SjOgren综合征、皮肌炎、混合型结缔组织病、强直性脊柱炎、腹膜后硬化、移植物抗宿主疾病、抗GBM病、ANCA相关性血管炎、IgA肾病、IgG4肾病药物和毒素NSAIDS、环氧合酶2(Cox2)抑制剂、金制剂、青霉胺、布西拉明、卡托普利、丙磺舒、三甲双酮、氯毗格雷、锂、汞、甲醛、桂类化合物同种免疫病膜样肾小球病变伴隐匿性IgG-K沉积、移植物性葡萄球菌病、自体干细胞移植肉瘤、移植物肾病【治疗】(-)保守治疗一般治疗严重肾病综合征患者需要休息，限水限钠。对无明显肾功能损害者蛋白质摄入以l~1.5g/(kg•d)为宜，必要时适当静脉输入白蛋白增进利尿。同时，保证足够的热量摄入。ACEI/ARB控制血压在125/75mmHg，定期随访肾功能和电解质。抗凝对于血清白蛋白＜25附L的患者，若出血风险低，建议使用华法林抗凝；若出血风险高，则使用阿司匹林治疗。新型口服抗凝药物利伐沙班出血风险小，也不需监测凝血功能，可考虑试用于PMN的预防性抗凝治疗。对于血清白蛋白25~32g/L的患者，若血栓风险较高，也可使用阿司匹林抗凝。降脂对于高脂血症的患者，建议使用他汀类药物降脂治疗。(-)免疫抑制治疗时机对于表现为肾病综合征的患者，糖皮质激素及免疫抑制剂的使用时机仍存争议。2012年KDIG0发布的PMN治疗指南指出，对于表现为肾病综合征并至少具备以下条件之一的患者，才考虑使用免疫抑制：①经过至少6个月的降压和降蛋白(ACEI/ARB治疗)观察期内，尿蛋白持续超过4g/d，且维持在基线水平50%以上，无下降趋势(1B)；②存在与肾病综合征相关的严重、致残或威胁生命的临床症状(1C)；③在确诊后6~12个月内血清肌ffF(SCr)升高=30%，但eGFR不低于25~30ml/(min-1.73m2)，且上述改变非肾病综合征并发症所致(2C)；④对SCr持续＞309.4|xmol/L[eG-FR＜30ml/(min•1.73m2]及肾脏体积明显缩小(长径＜8cm)者，或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者，建议避免使用免疫抑制治疗(未分级)。2012年KDIGO指南PMN治疗流程见图17-7-10-1o近年来，以血清抗PLA.R/THSD7A抗体滴度水平界定PMN免疫活动程度从而指导免疫抑制治疗被逐渐接受。图17-7-10-2为Couser2017年提出以血清抗PLA2R/THSD7A抗体滴度指导MN临床诊治的流程。图17-7-10-1图17-7-10-12012年KDIGO指南PMN治疗流程图17-7-10-2以血清抗PLA2R/THSD7A抗体滴度指导PMN临床治疗药物选择(1)细胞毒性药物：2012年KDIGO指南推荐的PMN初始治疗方案是细胞毒性药物。推荐使用改良的Ponticelli方案：第1、3、5个月的第1~3天，甲泼尼松龙每天静脉滴注lg，连续3天，继以泼尼松0.5mg/(kg・d)晨顿服，连用27天；第2、4、6个月每天口服CTX2.0~2.5mg/kg。该方案的复发率为20%~30%。如复发，最多可再重复使用1次上述初始治疗方案。但在2020年KDIGO指南(草稿)推荐中，考虑到CTX致癌性等严重不良反应，CTX不再作为PMN的初始治疗方案，仅在有严重肾衰竭高危患者中考虑使用CTXO钙调磷酸酶抑制剂(CNI)：包括环抱素A(CsA)和他克莫司(FK506)两类。该方案是2012年KDIGO指南推荐的PMN次选治疗方案，而在2020年KDIGO指南(草稿)中被列为重度PMN的首选治疗方案。CNI可以联合小剂量泼尼松治疗，或者单独使用CNI治疗。该方案中CsA剂量为3.5~5mg/(kg-d)，分2次口服，间隔12小时，目标血药浓度为120-200p，g/L；FK506剂量为0.05~0.075mg/(kg•d)，分2次口服，间隔12小时，目标血药浓度为3~5»g/L；小剂量联合的泼尼松剂量为0.15m#