肾病科抗肾小球基底膜肾炎诊疗规范2023版

抗肾小球基底膜肾炎诊疗规范2023版抗肾小球基底膜（glomerularbasementmembrane,GBM）病是循环中的抗GBM抗体在组织中沉积所引起的一组自身免疫性疾病，肾、肺为主要受累器官，多表现为急进性肾炎综合征和肺出血。如病变局限在肾脏,称为抗GBM肾炎；当肾、肺同时受累时，称为Goodpasture病（Goodpasture综合征）。多数抗GBM肾炎患者起病急、病情进展快、预后差，肾功能常在几天或几周内进入肾衰竭阶段,少数患者早期即死于肺出血和呼吸衰竭。抗GBM肾炎较为罕见，人群患病率在（0.5-1）/100万，约占急进型肾小球肾炎病例的l%。随着对该病认识的不断深入，我国近年来确诊抗GBM肾炎的病例数有逐年上升趋势。【发病机制】人类IV型胶原是基底膜的重要组成成分，构成基底膜骨架结构。基底膜IV型胶原是由6条不同的a链（al~a6）组成的三螺旋结构，抗GBM抗体的靶抗原位于IV型胶原a3链竣基端的非胶原区1[a3（IV）NCl]。靶抗原分布存在局限性，肾、肺为主要受累器官。由于肾小球内皮细胞间存在裂孔，因此血液中的抗GBM抗体容易结合到肾小球基底膜上。抗GBM肾炎是一种原位免疫复合物性肾炎。生理情况下肾小球基底膜a3（IV）NCl区域上的抗原决定簇处于遮蔽位置,机体对自身抗原表现为耐受状态，而天然抗GBM抗体在血循环中的滴度和亲和力均很低，不足以引起自身免疫反应，但在环境变化或某些因素如感染、吸烟、有毒的有机溶剂等刺激诱发下,IV型胶原的结构发生改变,a3(IV)NCl区域的抗原决定簇暴露，与抗GBM抗体结合诱发免疫反应。目前认为，体液免疫和细胞免疫共同参与了抗GBM肾炎的发病过程。【病理】光镜检查抗GBM肾炎的特征性改变是肾小球毛细血管壁破坏及球囊中新月体形成。细胞性新月体、纤维细胞性新月体和纤维性新月体可同时存在，但多数抗GBM肾炎新月体往往处于同一发展阶段，这是由于单一的、共同的免疫病理因素同时作用的结果。极少数轻症病例也可呈现局灶性肾炎，甚至光镜下基本正常(仅免疫荧光阳性)。免疫荧光免疫荧光检查具有诊断性价值，肾小球基底膜显示强的、线性的IgG荧光染色,C3几乎在所有的病例均为阳性，但通常较IgG弱，而且可能为不连续的,甚至是颗粒状的。极为罕见的有IgA或IgM呈线性沉积。少数情况下抗GBM抗体可与肾小管基底膜发生交叉反应，产生肾小管基底膜的线性荧光染色，这种改变可能引起间质性肾炎和肾小管损伤。电镜抗GBM肾炎的电镜超微结构改变不具有特异性,典型抗GBM肾炎少有电子致密物。【临床表现】抗GBM肾炎有两个发病高峰，第一个高峰在20-30岁，男性多见，多表现为肺出血-肾炎综合征;第二个高峰在60-70岁，女性多见，多为肾脏局限型。一般表现常有乏力、体重下降等表现。贫血见于98%的患者，为小细胞性贫血、血清铁下降。贫血原因可能为亚临床(不显性)肺出血导致的失血性贫血。肾损伤表现大多数表现为急进性肾炎综合征，尿检有不同程度镜下血尿，肉眼血尿少见，大量蛋白尿呈典型肾病综合征者较少，多伴有轻、中度高血压。近年来有报道，一些患者起病较慢、肾功能正常，原因可能为循环抗GBM抗体滴度较低、肾小球抗GBM抗体沉积较少。肺部受累表现肺部损伤见于30%的患者，表现为肺出血。约2/3患者肺出血出现在肾损伤之前数日至数年，也可出现在肾损伤之后。临床上常以咯血为最早症状，轻者痰中略带血丝，重者大量咯血甚至窒息死亡。患者多伴气急、咳嗽、胸痛。胸部X线检查早期所见与肺水肿相似。如反复出血，肺内含铁血黄素沉积数量增多,X线片显示网状结节的典型改变。【实验室检查】特征性表现是循环中存在抗GBM抗体。抗GBM抗体最常见的类型是IgG型,其中以IgGl亚型最常见,少部分可以是IgG4亚型(女性相对多见)，极少数是IgA型。此外，部分患者同时合并血清ANCA阳性。【诊断与鉴别诊断】1-诊断临床表现为血尿、蛋白尿、肾功能迅速减退，伴或不伴肺出血要考虑本病，如血清抗GBM抗体阳性，肾活检示新月体肾炎，免疫荧光见IgG沿肾小球毛细血管祥呈线状沉积可作岀本病诊断。2.鉴别诊断其他类型新月体肾炎:根据病理特征性表现,与免疫复合物型(免疫复合物颗粒样沉积)及寡免疫复合物型新月体性肾炎(罕有免疫复合物沉积)的鉴别不难。同时伴有肾炎及肺岀血的相关疾病:常见有SLE、各种类型小血管炎［如肉芽肿性多血管炎(granulomatosiswithpolyangiitis,GPA)、显微镜下多血管炎(microscopicpolyangitis,MPA)等］、类风湿关节炎合并全身血管炎、过敏性紫瘢、冷球蛋白血症、混合性结缔组织病及部分药物(如青霉胺、腓屈嗪、丙硫氧囉咗等)相关性肾损伤等。SLE主要为育龄女性好发，GPA常有上呼吸道感染等多种临床症状，但更重要的是从血清学指标的差异来鉴别,如抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(dsD-NA)抗体阳性及血清补体C3、C4水平的下降主要见于SLE,血清冷球蛋白检测有助于冷球蛋白血症性肾炎的鉴别，而ANCA主要见于原发性小血管炎。其他:除疾病本身导致肺出血外,还需注意与急、慢性肾炎合并肺部感染、急性肺水肿及肺栓塞导致的咯血相鉴别。肾炎伴左心衰竭：由于严重高血压、水钠潴留而产生的充血性心力衰竭时，也可有血痰和呼吸困难，抗GBM抗体检测和肾活检病理检查可资鉴别。肾炎伴肺炎:常见于各种原发或继发性肾炎本身或免疫抑制剂治疗后并发的重症肺炎，胸部CT均可表现为肺出血和肺间质改变，但肾炎伴重症肺炎患者常伴高热，血白细胞和中性粒细胞显著升高伴核左移，而肾功能迅速减退不明显，抗GBM抗体阴性，积极抗感染及对症治疗有效。肾炎伴肺栓塞:这类患者D-二聚体显著升高,并可见相应的心电图及X线表现，必要时做肺血管CT造影。【治疗】抗GBM肾炎一旦确诊，即应争分夺秒进行治疗，以尽可能恢复肾功能、阻止疾病向慢性化发展。同时，应告诫患者戒烟，避免接触各种挥发性有机溶剂，减少呼吸道感染的发生。强化血浆置换治疗可清除患者循环中的抗GBM抗体,联合使用免疫抑制剂则可阻断抗体的再产生。强化血浆置换方案:每次置换2-4L,每日或隔日1次，可部分给予白蛋白作为置换液，直至抗体转阴。对于近期肾活检或有肺出血的患者，可应用新鲜冰冻血浆作为置换液改善凝血功能。如在血浆置换疗程中发生严重感染，可输注丙种球蛋白(100~400mg/kg)以部分补充抗体水平。双冲击治疗常采用甲泼尼龙和环磷酰胺冲击治疗。甲泼尼龙0.5~lg/d静脉滴注3~5天，继以口服泼尼松lmg/(kg・d)。CTX冲击使用0.5g/m2体表面积，每月1次静脉滴注，或l~2mg/(kg-d)口服。根据年龄、肾功能和白细胞计数调整用量，持续应用2~3个月。维持期免疫抑制治疗诱导缓解后(通常约3周)，泼尼松剂量逐步减至20~30mg/d,该剂量维持到第6~8周，然后缓慢减量直到6~9个月后停药。新型免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、来氟米特、FK506、利妥昔单抗等临床应用越来越广泛，均有不少治疗成功的报道。支持和替代治疗对于肾功能进入衰竭阶段或治疗无效、肾功能急速恶化的患者，应尽早行透析治疗