消化科药物性肝病诊疗规范2022版

④使用许多种药物。时序特点①可疑药物的给药到出现肝损伤的时间间隔多在1~12周。但既往已有对该种药物的暴露史或致敏史的患者可能在较短的时间内发病（1~2天）。1年以前服用的药物基本排除是急性肝炎的诱因。②停药后肝功能异常和肝损伤好转，常常数周内完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在1周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。③偶然再次给予损伤药物引起肝功能异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，以免引起严重肝损伤的危险，特别是免疫致敏性肝炎，重新给药有时会引起急性重型肝炎。（二） 药物过敏或过敏性疾病表现任何相关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断DILI十分重要。药物过敏反应具有以下特点:①服药开始后5~90天及距最后一次用药15天之内出现肝功能障碍;②首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等;③发病初期外周血嗜酸性粒细胞上升（达6%以上）或白细胞增加;④药物敏感试验（淋巴细胞培养试验、皮肤试验）为阳性，血清中有自身抗体;⑤偶然再次用药时可再引起肝病。对于药物过敏反应所致的肝病具备①④或①⑤者可以确诊,具备①②或①③者可以拟诊。（三） 排除其他能够解释肝损伤的病因①病史:询问有无肝胆疾病史、酒精滥用史和流行病学上与病毒感染相符合的情况（吸毒、输血、最近外科手术、流行病地区旅行）；②对主要的肝炎病毒应进行血清学分析;③排除与心功能不全有关的潜在的肝缺血，特别是老年患者,以及肝脏血管阻塞;④通过超声或其他适当的检查手段排除胆石症和肿瘤引起的胆道阻塞;排除自身免疫性肝炎或胆管炎、一些酷似急性肝炎过程的细菌感染（如弯曲菌属、沙门菌属、李斯特菌属）;@HIV和艾滋病的并发症。年轻患者应排除Wilson病。诊断DILI的难点在于某些临床表现不典型的病例，如：①药物用于治疗的疾病本身会导致肝异常（如细菌感染）；②既往已有慢性肝病;③同时摄入几种肝毒性药物（如联合抗结核治疗）；④药物处方难以分析的病例，如自服被认为是安全的药物（中草药）、隐瞒信息（菲法药物）、遗忘信息（老年），急性或亚急性重型肝炎。多数情况下诊断DILI不需要肝活检，然而在需要排除其他肝损伤病因和定义至今未知肝毒性药物的损伤等情况下可进行肝活检。CIOMS或RUCAM量表（表15-8-2-2）.是最主要的评估DILI的相对标准化的评分系统。【治疗】（-）预防药物性肝损伤重在预防，应严格掌握药物的适应证。避免同时使用多种药物,特别是应谨慎使用那些在代谢中有相互作用的药物;避免不必要的用药;避免服药时饮酒（酒精与多种药物合用）。表15-8-2-2RUCAM量表基准 分数按时间顺序标准（按肝损伤的类型:肝细胞损伤型或胆汁淤积型或混合型）发病与用药时间的相关性TOC\o"1-5"\h\z提示有时间关联（服药开始后5~90天;距最后 +2一次用药15天之内）可疑（服药开始后小于5或大于90天;距最后 +1一次用药大于15天）从停止用药到发病的时间可疑（15天之内） +1病程8天内ALT从峰值下降＞50% +330天内ALT从峰值下降250% +2持续用药,不确定或不详 0危险因素注:CIOMS.国岳E■学科学组织理事会注:CIOMS.国岳E■学科学组织理事会;RUCAM.RousselUclafB）果关系评估方法。有：1分，无：0分。非药物相关原因：病毒性肝炎，胆道梗阻，酒精性肝病，低血压或心力衰竭，潜■在其他疾病，巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、单纯苑疹病毒（HSV）感染等。年龄M55岁 +1年龄＜55岁 0饮酒 +1不饮酒 0妊娠（胆汁淤积型） +1到0伴随药物无0时间上不相配0时间上相配但未知反应-1出现反应的时间相配-2在该病例中被证明起作用-3没有或无可用信息0排除非药物相关原因“排除所有原因+2排除6种原因+1排除4或5种原因0排除少于4种原因-2非常可能为非药物因素-3药物肝毒性的已知信息在说明书中已注明+2曾有报道但未标注在说明书中+1不明0再次用药阳性+3可疑阳性+1阴性-2未再用药或无法解释0CIOMS/RUCAM评分结果药物与肝损伤的因果相关性：28,高度可能或确定；6~8分,很可能;3~5分,可能;1~2分，可能性小；W0,可排除（二）停用和防止重新给予引起肝损伤的药物包括属于叉毒性反应）。免疫检查点抑制剂相关的肝损伤的处理和停药同一生化家族的药物（以防止有相关化学结构的药物之间的交 建议见表15-8-2-3o表15-8-2-3免疫检查点抑制剂相关的肝损伤的处理肝毒性CTCAE严重程度分级*一般推荐分级M2(AST和/或ALTM3~5倍ULN或总胆红素＞1.5-3倍ULN)开始皮质激素治疗（最小剂量相当于泼尼松0.5-1.0mg/d）并停止ICI（直到恢复到I级或基线才考虑重新开始使用）并监测肝功能的改变:每3天复查肝功能、凝血酶原时间/国际标准化比值（INR）、白蛋白;审核所有潜在肝毒性药物;排除其他病毒或自身免疫性肝损伤病因分级M3（AST和/或ALT>5倍ULN或总胆红素>3倍ULN）1开始皮质激素［剂量相当于泼尼松l~2m附（kg•d）］并永久停药」注：'■常见不良反应事件评价标准，根据以下一般准则对毎个不良事件的严畫程度（1级至5级）作了特定的临床描述:1级（轻度）：无症状或轻微，仅为临床或诊斷所见，不需要治疗。2级（中度）：需要较小、局部或非侵入性洽疗，与年龄相当的工具性E）常生话■洁动受限。3级（严重或者医学上有重要意义但不会止即危及生命）：导致住院或者延长住陡时间、致残、个人E）常生活■活动受限。4级:危及生命，需要紧急洽疗。5级:与不良事件相关的死亡。ULN.正常值上限。（三） 早期清除和排泄体内药物服药6小时内可通过洗胃、导泻（硫酸镁）、吸附（活性炭）等清除胃肠残留的药物。血液透析（血浆药物浓度高，分布容积低的情况下）、血液超滤（摄取过量在14~24小时以内的患者）、渗透性利尿（血浆药物浓度低，分布容积高,采用血液超滤无效的情况下）可促进药物的排泄。（四） 药物治疗包括抗氧化剂（促进反应性代谢产物的清除）、保护性物质的前体、阻止损伤发生的干预剂或膜损伤的修复剂。常用药物有:①N-乙酰半胱氨酸，对乙酰氨基酚过量的患者有特殊疗效,可作为谷胱甘肽的前体或通过增加硫酸盐结合解毒已形成的反应性代谢物,此外还有促进肝内微循环的作用。治疗应尽早，10小时内给药可获最大保护效果。用法:初次口服（或灌胃）140mg/kg，以后每4小时口服70mg/kg,共72小时;或首次静脉滴注150mg/kg（加入5%葡萄糖液200ml内静脉滴注15分钟），以后静脉滴注50mg/kg（500ml/4h）,最后100mg/kg（l000ml/16h）o②还原型谷胱甘肽。③S-腺昔甲硫氨酸。④多烯磷脂酰胆碱。⑤熊脱氧胆酸（UDCA）。⑥甘草酸制剂。⑦皮质激素,可诱导多元耐药相关蛋白2（MRP2），从而加速胆红素排泄，可用于胆汁淤积和有免疫高敏感性证据的患者，可采用甲泼尼松龙30~40mg/d,有效后减量。对发生DIU的患者应加强支持治疗。卧床休息,密切检测肝功能等指标,特别是监测急性肝衰蝎和进展为慢性肝衰竭的征象。药物引起急性肝衰竭的治疗原则