原发性骨髓纤维化诊疗规范2022版

原发性骨髓纤维化诊疗规范2022版原发性骨髓纤维化(primarymyelofibrosis,PMF)是MPN的一种,骨髓中巨核细胞和粒细胞显著增生伴反应性纤维结缔组织沉积，同时发生髓外造血。临床特点为起病缓慢，脾脏常明显肿大，外周血中出现幼红和幼粒细胞,骨髓穿刺常干抽和骨髓增生低下。男和女发病率相等，白种人较其他种族多见。好发于中老年人，但儿童甚至婴儿亦可见到。【病因与发病机制】目前病因尚不明确。50%以上的患者可检测到Z4K2V617F突变。此外约8%-10%JAK2V617F阴性的PMF患者中有MPLW515L/K突变,MPZ,突变直接激活JAK-STAT信号传导通路。约80%-88%的PMF患者中可检测到CALR突变。2型CALR突变的患者较1型CALR突变的患者预后差。ASXL1位于染色体20qll.1,可见于约13%-30%PMF患者。另外ASXL1突变可能与疾病进展相关，是PMF患者的预后指标。至于髓外造血也是同一异常刺激引起的增生反应;也可能由于骨髓纤维化过度破坏正常的骨髓超微结构,从而使造血前体细胞从骨髓中释放进入周围血,并在肝、脾等髓外器官增殖，而不是代偿作用。【临床表现】大多在50~70岁发病。起病缓慢，约30%的患者诊断时无自觉症状或仅表现有乏力、多汗、消瘦、体重减轻及脾大引起的上腹闷胀感等。严重的患者可有骨痛、发热、贫血、出血。因高尿酸血症，有4%的患者有肾结石及40%可引发痛风性关节炎。几乎所有患者均有脾大，约50%的患者就诊时脾大已达盆腔，质地中等硬度。50%-70%的患者有肝大，多为轻到中度肿大。约有10%-20%的病例合并肝硬化，由于肝血窦周围血管阻塞及肝窦髓外造血引起门静脉血流量增加所致。肝静脉或门静脉内血栓形成可导致门静脉高压或Budd-Chiari综合征。少数患者由于无效红细胞生成可有黄疸。【实验室和特殊检查】(-)血象多数患者有贫血，晚期可有严重的贫血。成熟红细胞有显著泪滴样改变及异形。网织红细胞轻度增多。约70%的患者外周血中出现幼粒、幼红细胞也是本病的特征之-O白细胞数增多，一般在(10-30)X1O9/L,®少超过50X109/L,少数患者白细胞可减少。分类中可见到中幼粒、晚幼粒细胞，甚至原粒细胞和早幼粒细胞。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞轻度增加。血小板计数高低不一，约1/3病例血小板数增高,个别可达1OOOx109/Lo外周血中可见到大而畸形的血小板，偶见巨核细胞碎片或巨核细胞。血小板功能有缺陷。(二)骨髓穿刺涂片及活检约有1/3的病例有“干抽”现象。骨髓涂片有核细胞常增生低下，也可为增生象。骨髓活检可见到骨髓细胞增生活跃,粒系、巨核系细胞增生过度，巨核细胞形态异常。骨髓活检见到大量网状纤维组织为诊断本病的依据。根据骨髓中保留的造血组织和纤维组织增生的程度不同，分为全血细胞增生期,骨髓萎缩与纤维化期，骨髓纤维化及骨质硬化期。影像学检查约50%的病例X线检查有骨质硬化征象，骨质密度不均匀性增加，伴有斑点状透亮区，形成所谓“毛玻璃”样改变;MRI检测常可见斑片状或弥漫性骨硬化，以及“三明治脊椎”(因椎体上下缘放射密度明显增高而得名)。MRI不能区分原发还是继发性骨髓纤维化，需结合临床体征及其他实验室检测来区分。染色体和基因检测约半数的患者确诊时有造血细胞的染色体异常，最常见的为lq部分三体，其他还有del(13q),del(20q)、8号染色体三体等。检测到JAK2V617F、MPLW515L/K.CALR等基因突变可为PMF诊断提供克隆性证据。其他血清碱性磷酸酶、尿酸、乳酸脱氢酶、维生素Bq及组织胺均见增高。2/3的慢性病例血清碱性磷酸酶因骨病改变增加。但随着病程进展逐渐降低。【诊断与鉴别诊断】PMF的诊断标准见表16-4-4-l。表16-4-4-1原发性骨髓纤维化诊断标准(WHO2016)诊断标准诊断条件主要标准巨核细胞增生和异形,常伴有网状纤维或胶原纤维增多(MF-2或MF-3)排除ET、PV、BCR-ABL阴性CML.MDS和其他髓系肿瘤具有JAK2、CALR或MPZ基因突变,或其他克隆性标志,或无继发性骨髓纤维化证据次要标准非合并疾病导致的贫血WBCMllxlO'/L触及脾脏外周血出现幼粒幼红血象血清乳酸脱氢酶水平增高注:诊斯需符合3条主要标准和至少1条次要标准。PMF与继发性骨髓纤维化相鉴别后者见于恶性肿瘤、感染和暴露于某些理化因素(苯、放射线)以及其他疾病(甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、特发性肺动脉高压等)可引起继发性骨髓纤维化。PMF的脾大需与其他引起脾大的疾病相鉴别，如毛细胞白血病可有全细胞减少，脾大，伴有骨髓纤维化;慢性肝病可引起的脾脏肿大及全血细胞减少。JAK2V617F等MPN相关基因突变阳性、临床表现、多部位、多次骨髓穿刺及活检等有助于鉴别。【治疗】治疗的目的是改善骨髓的造血功能，纠正贫血、出血，缓解脾大所至的压迫症状。对骨髓纤维化的治疗策略可依据患者的预后分组来加以制订,并根据患者的年龄和IPSS危险分层选择治疗方案。(-)纠正贫血严重贫血可输红细胞。雄激素及蛋白合成剂有改善骨髓造血功能的作用。约有50%的患者对雄激素有较好的疗效，部分的患者还可使白细胞和血小板增多，但肝病者慎用。合并有溶血或血清中找到免疫复合物或自身抗体者，可给泼尼松治疗，剂量为20~30mg/d。红细胞生成素也有一定疗效。小剂量沙利度胺(50mg/d)联合泼尼松[0.5mg/(kg•d)]对改善贫血有一定疗效。来那度胺在血小板不低于100x109/L的患者起始剂量为lOmg/d,连续服用21天后停用7天,28天为1个周期，同时联合泼尼松(30mg/d)，贫血和脾大的有效率分别为30%、42%。(二)细胞毒药物治疗一般用于脾大，骨髓处于增生阶段，周围血细胞减少不明显的病例。常用的有径基魔,开始剂量500mg,每日1次，渐加量至每日用量1000~2000mgo密切观察脾大和白细胞、血小板数，少数患者用药一年内可以改善症状。苯丁酸氮芥联合泼尼松:苯丁酸氮芥每日15mg,泼尼松每日30mg。3~4周一个疗程，可以保持血红蛋白较好的水平和减轻脾大。芦可替尼用于中、高风险的骨髓纤维化患者，可缩小脾脏和改善疲劳感、盗汗、红细胞输注依赖等症状，用药6个月后40%的患者脾脏缩小，乏力等症状亦可明显改善，同时可显著延长患者的总生存期。芦可替尼的起始剂量主要依据患者的血小板计数水平决定。治疗前PLT>200x109/L,起始剂量为20mg、每日2次；PLT(100~200)x109/L；起始剂量为15mg、每日2次；PLT(50~<100)x109/L,®始剂量为5mg,每日2次。最大用量25mg,每日2次。PLT<50x109/L应停药，在7~10天内逐渐减停，应避免突然停药,停药过程中推荐加用泼尼松20~30mg/do脾切除术脾切除术一般仅限于:①巨脾有明显的压迫症状或岀现脾梗塞引起的持续性疼痛;②由于脾功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少，经药物治疗无效且需长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者;③伴有门静脉高压并发食管静脉曲张破裂出血者。对血小板数偏高者，术后容易发生静脉内血栓，一般视为手术禁忌证。（五） 脾区照射对明显脾大者，照射后可使症状减轻，脾脏缩小，但疗效短暂,4~6个月后脾又出现肿大，且有使周围血细胞进一步降低的副作用。（六） a干扰素有抑制正常粒系祖细胞和巨核系细胞增殖作用，但仅少数病例临床症状及体征取得一定程度的缓解。剂量为300万~500万U,皮下注射，每周3次,宜长期应用。（七） 异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈