消化科肝脏遗传性疾病诊疗规范2022版

肝脏遗传性疾病诊疗规范2022版一、肝豆状核变性肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration)，又称为Wilson病(Wilsondisease,WD)是以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病。由于基因ATP7B突变，导致其编码的转运铜的ATP酶功能减弱或者消失，血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin,CP)合成减少和胆道排铜障碍，铜离子在肝、脑(尤其是基底节)、肾、角膜等沉积，表现为肝硬化、锥体外系症状、肾功能损害、角膜K-F环等。【临床表现】(一)发病情况本病绝大多数在5~25岁发病,10-25岁发病者占85%,最迟可在40~50岁时才发病,5岁前与50岁后几乎不发病。男女之比为(2~5)：1。起病一般较隐袭，呈慢性进行性。本病的临床表现差异较大，可出现各系统的复合表现。各系统症状出现的先后可相距数年，不同年龄组发病时临床表现不同。在儿童期以肝脏受累为主，随着年龄的增长，神经精神症状则越来越明显。(二)肝脏症状肝脏病变常早于中枢神经系统损害，约半数患者在锥体外系症状岀现前曾有黄疸或肝大。临床上肝脏损害症状表现形式多样,多为隐匿发病，表现为疲乏、食欲缺乏、恶心、呕吐等。少数患者可出现大块性肝坏死,进行性黄疸、腹水和肝衰竭等急性重型肝炎的表现。10%~30%的患者表现为慢性活动性肝炎，临床和病理与其他类型的慢性活动性肝炎无法区别,临床上有黄疸、转氨酶增高和高Y球蛋白血症,症状时好时坏，迁延不愈,逐渐发展成肝硬化。晚期患者均可有肝脾大、腹水、水肿、上消化道出血或肝性脑病等表现。（三）神经精神系统症状略。（四）角膜色素环(K-F环)见于90%以上的患者，是诊断本病的重要体征之一，在神经症状出现前几年已存在，是早期发现无症状型患者的重要依据。此外,K-F环还可见于长期胆汁淤积伴有铜沉积的患者,色素环经驱铜治疗后色素变淡或消失，可作为判断疗效的指标之一。（五）溶血性贫血由于铜对红细胞膜的破坏所致，与大量的肝铜释放到血液循环中有关。可以发生于急性肝衰竭时。【诊断】诊断主要依据:①遗传病史;②临床表现;③辅助检查；④血铜和血清铜蓝蛋白降低;⑤尿铜增加;⑥青霉胺排铜试验阳性;⑦放射性铜负荷试验;⑧眼裂隙灯检查显示K-F环阳性；⑨脑CT扫描显示脑室扩大或脑实质软化灶;⑩基因诊断，用于早期诊断，尤其是确定症状前病例。临床上凡是原因不明的肝功能异常患者,甚至已经有肝硬化及其并发症,应该询问家族史，并检查血铜和血清铜蓝蛋白、K-F环，如有异常，测定24小时尿铜,必要时做青霉胺排铜试验,以排除此病。【治疗】(一)低铜饮食每日食物中含铜量不应＞lmg,不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜、巧克力和坚果等含铜量高的食物。避免使用铜器烹饪储备。(二)驱铜治疗促进体内铜排泄及减少铜吸收,建立体内铜代谢负平衡。常用药物为D-青霉胺及锌制剂，二疏基丙醇、二疏丁二酸、二疏丙磺酸钠、依地酸二钠钙等。(三)肝移植本病发生急性肝衰竭或者发生肝硬化并发症均是肝移植指征。二、a-抗胰蛋白酶缺乏性肝病a-抗胰蛋白酶缺乏性肝病(alpha-1antitrypsindeficiency,5-ATD)为常染色体显性遗传病，基因定位于14q32.1,正常为纯合子PiMM基因，变异时成纯合子PiZZ基因或杂合子PiMS、PiMZ、PiSZ基因，在肝内产生病理性旳-AT,无抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶作用，现已知有76种等位基因变异。病理性a「AT分子量小，溶解度低，肝无法排泌到血中，大量积聚在肝中造成肝细胞营养障碍，炎症破坏,可发展为肝硬化和肝癌。PiZZ基因型造成肝损伤较严重,PiMS、HMZ、PiSZ基因型损害较轻。病理表现为小结节性肝硬化,HE染色见大小不等球形红色嗜酸性小体，过碘酸希夫染色(PAS染色)阳性，称为PAS小体。【临床表现】任何年龄男女均可发病，临床表现多样。新生儿黄疸，肝损伤,15%-20%有肝大,PiZZ基因型2%有肝硬化。儿童、成人表现为慢性活动性肝炎，肝硬化发病率为10%,男性多于女性，肝癌的发病率明显高于正常。70%-80%的患者伴有肺气肿。结直肠癌风险为正常人的3倍。【诊断】原因不明的肝硬化需怀疑。血5-AT明显减少或缺乏，血清球蛋白减少。肝穿刺活检发现PAS包涵体。家族史。孕期羊膜穿刺或绒毛活检检出ZZ基因型。Pi基因表型分析。【治疗】(-)肝移植对于失代偿期肝硬化肝衰竭期或肝癌患者应考虑肝移植。(-)促进a’-AT分解通过基因治疗、基因修复、干细胞移植等方法，来加速肝细胞内病理性5-AT的蛋白分解。上述方法大多处于研究阶段，虽然应用于临床还需假以时日，但是为治疗该病提供了新的可能。三、肝囊性纤维化肝囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)为常染色体隐性遗传性疾病，因调节胆汁转运的囊性纤维化跨膜转导调节子(CF77?)基因变异所致。可形成胆汁性肝硬化，表现为肝大、碱性磷酸酶增高、黄疸、腹水等门静脉高压症状。四、遗传性血色病遗传性血色病(hereditaryhemochromatosis,HH)是先天性铁代谢障碍导致体内铁存积过多而引起肝硬化、心肌病、糖尿病、性腺功能减退、皮肤色素沉着、关节炎等多系统表现的遗传性疾病。定位于6p21.3的HFE基因变异引起饮食中的铁吸收大量增加,称为原发性铁过载。原发性铁过载时，大量铁沉积在肝、胰、心、关节和皮肤等。肝内铁沉积可超过正常10倍，使肝内强氧化剂形成过多，造成细胞膜、脂质、蛋白质和核酸损伤，也增加癌变可能。HFEC282Y纯合子变异可引起肝损伤,杂合子变异可有铁过载但无肝损伤。【临床表现】新生儿起即有铁过载，但损伤进展较慢。通常40~50岁出现临床症状。75%以上有肝病表现，表现为纤维化至肝硬化至癌变。HFE纯合子变异1/3可癌变。女性发病晚于或轻于男性,因为女性月经可引起铁丢失，男女发病之比为10：1。如果患者出现难以解释的肝大、皮肤色素沉着、特发性心肌病、关节炎、糖尿病和/或性欲减退，则应考虑遗传性血色病。16%~58%的患者有腹痛表现。【诊断】具有以下三点即可诊断:①血清转铁蛋白饱和度大于45%；②血清铁大于正常2倍;③肝穿刺活检肝组织铁大于9mmol/g；④基因检测HFE突变。【治疗】(一)铁鳌合剂排铁去铁胺」分子可络合3个铁离子。(二)控制铁摄入，放血排铁有证据表明,在肝硬化或糖尿病发生前进行放血疗法可显著降低遗传性血色病的发病率和死亡率。因此，对高危人群进行早期诊断和及时处理非常必要。初始治疗:只要能耐受，每周放血1~2次，每次1个单位(根据血细胞比容,大约相当于250mg铁)。放血后血细胞比容应下降10%或低于初始值的20%。维持治疗:治疗初始阶段每进行10~12次放血治疗后检测血清铁蛋白水平，血清铁蛋白<50ng/ml,则停止常规放血,改为维持放血，频率宜个体化,使血清铁蛋白水平保持在25-50ng/ml,低于25ng/ml表明铁缺乏，应暂停放血治疗,避免出现缺铁性贫血。抗氧化治疗如维生素E、维生素C。受累器官并发症的相应治疗如肝损伤、糖尿病、关节炎、心肌病等的治疗。五、遗传性果糖不耐受症遗传性果糖不耐受症(hereditaryfructoseintolerance,HFI)为常染色体隐性遗传性疾病。肝内果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏导致果糖和果糖-1-磷酸在肝内结聚，造成肝脏炎症及纤维化、肝硬化等表现。【临床表现】婴儿期即发病，进果糖或蔗糖后恶心、呕吐、腹痛、低血糖，甚至昏迷，抽惰,意识障碍。发病率为(0.3-0.4)/1