消化科肝脏血管性疾病诊疗规范2022版

肝脏血管性疾病诊疗规范2022版肝脏血管性疾病是累及肝脏循环系统的一组异质性疾病,可以由肝脏实质性疾病或者全身疾病引起，也可以是原发的血管病变造成。根据解剖结构可分为肝动脉疾病、肝静脉疾病、门静脉系统疾病和肝窦阻塞性疾病，但有些疾病病变可以累及两个以上的解剖结构，如遗传性出血性毛细血管扩张症可以累及肝窦、肝动脉、肝静脉。大多数肝脏血管性疾病患者发病年龄相对轻，以门静脉高压表现为主，如果不及时诊断和治疗,最终可进展为肝硬化,后果严重，需要引起重视。本节从门静脉系统疾病、肝静脉流出道阻塞和肝窦阻塞性疾病三个方面阐述肝脏血管性疾病。其中，先天性和获得性门静脉疾病包括门静脉异常、门静脉炎、门静脉血栓形成及其他门静脉疾病。在正文中主要阐述门静脉血栓形成的相关内容。一、门静脉系统疾病门静脉血栓形成(portalveinthrombosis,PVT)是由于血栓形成而使门静脉变窄或阻塞。血栓形成可以在门静脉主干或其肝内分支中发展,甚至可以延伸到脾静脉或肠系膜上静脉。PVT是引起肝前性门静脉高压的主要原因，病死率高。对所有的PVT患者都必须排除促血栓形成性疾病的可能。【病因与发病机制】(一)局部因素肝硬化PVT最常见的原因是肝硬化，随肝硬化的进展而发病率增加。代偿期肝硬化患者PVT发生率为0.6%~5%,失代偿期患者可达25%,与门静脉血流改变、终末期肝病凝血状态异常有关。腹腔内感染或炎症性疾病导致血管内皮损伤的腹腔内炎症会引起PVT,如急慢性胰腺炎、憩室炎、胆管炎、阑尾炎、炎症性肠病、肝脓肿、新生儿脐炎、先天性胆总管囊肿、十二指肠溃疡、胆囊炎、结核性淋巴结炎、巨细胞病毒性肝炎。门静脉系统损伤门静脉通路的局部损伤，如脾切除术、结肠切除术、胃和胆囊、胆管手术、肝移植等,特别是具有获得性或遗传性易栓症可导致PVT。全身因素在非肝硬化肝脏中,PVT主要是由于遗传性或获得性易栓症所致。原发性骨髓增生性疾病是最常见的促凝状态，其他易栓症包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH）,抗磷脂综合征、白塞病、高同型半胱氨酸血症、遗传性血栓形成前疾病，例如蛋白C、S和抗凝血酶DI缺乏症，还见于V因子Leiden突变、□因子突变和亚甲基四氢叶酸还原酶（M7WFR）基因突变。与PVT相关的状态或疾病还有妊娠、慢性炎症性疾病、口服避孕药及恶性肿瘤。【病理生理学】血栓形成的病理生理学Virchow三联征包括高凝状态、血管内皮损伤、门静脉血流量减少。肝硬化患者通常门静脉血流缓慢，改变的门静脉血流动力学更有可能产生凝块，并可能引起PVT。肝细胞肝癌直接血管侵袭可见恶性门静脉阻塞。其他的机制还包括肿块或淋巴结压迫。【临床表现】病情严重程度与门静脉血栓发展的速度和范围有关，临床±PVT可以分为急性和慢性，但尚无明确的时间框架进行区分，急性PVT通常指近期出现的有症状的PVT。（一）急性PVT腹痛或腰痛门静脉或肠系膜静脉快速和完全阻塞可引起肠道淤血，表现为严重持续性腹部绞痛有时伴腹泻，突然发生或逐渐进展。腹水、静脉曲张出血、血性腹泻PVT可导致门静脉压力增高，诱发消化道出血、腹水。急性脓毒性PVT（常称急性门静脉炎）以出现单发或多发感染性血栓为特点，临床表现包括高热伴寒战、肝痛，呼吸频率与心率加快，有时出现休克,还可能出现脓毒症有关的胆汁瘀积。肠缺血、坏死肠梗死是严重的并发症，死亡率高，但鉴别比较困难，持续性严重腹痛、血性腹泻、大量腹水和器官衰竭提示肠梗死。（二）慢性PVT慢性PVT患者门静脉高压和门体侧支循环形成,典型变化为门静脉海绵样变（cavernoustransformationoftheportalvein,CTPV）o最常见的表现是门静脉高压伴反复食管胃底静脉曲张出血、脾功能亢进。阻塞部位门静脉、胃窦、十二指肠、胆道静脉、胰静脉可显著扩张,压迫大胆管引起变形，岀现胆汁淤积提示海绵状血管瘤等因素引起的胆树受压（又称门静脉海绵状血管瘤胆管病,portalcavernomacholangiopathy）o【实验室检查】急性PVT时白细胞常显著增高。肝功能可正常，或表现为血清转氨酶水平轻到中度一过性升高，部分有胆汁淤积表现。血细胞比容或血小板计数增高提示潜在的髓系增生性疾病。部分患者血培养拟杆菌属阳性伴或不伴其他肠菌生长。【影像学检查】超声检查可显示管腔内高回声并向门静脉及其分支延伸，多普勒图像显示部分或所有管腔血流缺失。CT和MRI及其血管造影能更好地评估血栓范围、侧支循环情况及进行良恶性鉴别（恶性血栓在增强时有强化）。长期PVT可能会引起肝硬化的影像学表现。根据血栓栓塞程度和累及肠系膜上静脉的范围,PVT可以分为4型：1型，血栓累及＜50%的门静脉管腔;2型，累及＞50%的门静脉管腔;3型,门静脉和肠系膜上静脉的上段完全栓塞;4型,累及门静脉和肠系膜上静脉的全部（图15-8-6-1）。PET/CT也有助于区分良性和恶性门静脉阻塞。【诊断】A B图15-8-门静脉血栓形成的CTA表现A.肝硬化，脾大伴局部梗死，肝门区结构紊乱;肠系膜上静脉及分支、门静脉主干广泛血栓，门静脉海绵样变（箭头）。B.中下腹小肠管壁水肿增厚（箭头）。急性腹痛患者，特别是存在高凝状态或肝硬化情况下，需要考虑PVTOA B图15-8-门静脉血栓形成的CTA表现A.肝硬化，脾大伴局部梗死，肝门区结构紊乱;肠系膜上静脉及分支、门静脉主干广泛血栓，门静脉海绵样变（箭头）。B.中下腹小肠管壁水肿增厚（箭头）。【治疗】PVT的治疗手段包括密切监测、抗凝、溶栓、血栓切除术和经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）等。完全性PVT应尽早开始治疗,部分性PVT则该尽量避免进展。急性PVT治疗目的是防止血栓延伸和栓塞及再通门静脉，慢性患者主要针对门静脉高压并发症治疗，无临床症状患者可不予以治疗。需要注意的是诊断和治疗PVT的病因非常重要。（一）抗凝治疗急性非肝硬化PVT患者应该给予抗凝治疗,特别对有血栓形成危险因素、反复发生的患者。低分子肝素和直接口服抗凝药物对代偿期肝硬化伴PVT患者相对安全、有效。直接口服抗凝药物对于child-pughC级肝硬化患者的疗效和安全性需要进一步评估。对于既往有GEV出血史或高风险患者，在抗凝治疗前建议用非选择性p受体阻滞剂，或内镜下套扎，或TIPS治疗。建议对以下患者进行抗凝治疗:①可能肝移植的急性或近期PVT患者;②有症状的急性闭塞性PVT患者（如门静脉高压恶化）；③影像学上具有PVT进展的患者（尤其是当近端静脉，如肠系膜上静脉受累时）；④担心存在肠系膜缺血风险的患者。急性期抗凝治疗首选低分子量肝素（LMWH），然后口服维生素K拮抗剂华法林用于长期治疗，维持INR2~3。抗凝的疗程尚不统一，一般认为至少需要治疗6个月，如果处于高凝状态或者等待肝移植则要更长时间。等待肝移植的患者建议抗凝治疗6个月或者直到行肝移植。抗凝治疗患者应在第1、3个月和以后每3个月监测超声,CT评估建议在第6~12个月进行。治疗过程中要警惕肝素相关血小板减少症。直接口服抗凝剂（DOACs）达比加群、阿哌沙班、利伐沙班或贝曲西班（betrixaban）已经用于PVT的治疗。（二） 介入治疗TIPS应在已进行抗凝治疗或抗凝治疗为禁忌的进展性PVT患者考虑使用。TIPS也可用于控制曲张静脉出血和难治性腹水、内镜治疗症状性门静脉性胆管病失败的慢性患者及出现门静脉海绵样变而肝内门静脉分支开放患者。对于肝外门静脉血栓，采用球囊血管成形术或/和支架植入术，解除梗阻因素即可恢复门静脉血流；门静脉主干完全闭塞合并肝内门静脉分支广泛血栓，建议TIPS途径取栓、溶栓治疗。充分的抗凝伴随整个介入治疗过程。（三） 外科手术对于急性PVT介入溶栓效果不佳或者累及肠系膜上静脉引起腹痛、便血、腹膜刺激征怀疑肠坏死者，应尽早行剖腹探查术，常见的手术方式是肠切除吻合术和肠系膜静脉取栓术。（四） 其他治疗高热和血白细胞增高者应使用抗生素。门静脉高压并发症的处理与肝硬化患者相似。【预后】在未接受抗凝治疗的患者中，多数PVT不能自发消退。非肝硬化非肿瘤患者再通率为16.7%,2例再通的患者原发疾病是自限性疾病或被治愈;肝硬化非肿瘤患者随访20.22个月再通率为22.73%,47.6%的患者情况改善。不良的预后与年长、恶性肿瘤、肝硬化、肠系膜静脉血栓和肝功能恶化有关。在非肝硬化非肿瘤患者中，腹水是一个独立的预后因素。PVT引起的肠梗死可导致20%-50%的致死率。急性PVT如不及时治疗，数周内即形成侧支循环以致门静脉海绵样变。慢性非肝硬化性PVT出现门静脉高压后消化道出血风险高。慢性髓增生性疾病的患者特别是骨髓纤维化真性红细胞增多症，其预后多与潜在的血液系统紊乱有关。二、肝静脉流出道阻塞——Budd-Chiari综合征Budd-Chiari综合征（Budd-Chiarisyndrome,BCS），又称巴德-吉亚利综合征、布-加综合征，是在无右心衰竭和缩窄性心包炎的情况下，由肝小静脉至下腔静脉回流入右心房的连接处之间的任意段病变导致肝静脉流出道阻塞所引起,是肝后性门静脉高压的主要原因。【病因与发病机制】BCS的病因可分为原发性（原发于静脉有关疾病如血栓形成、静脉炎）和继发性（良、恶性疾病侵袭或压迫）。BCS应该被视作多因素疾病，超过1/3的患者存在多种血栓前疾病（状态）。常见病因与危险因素有:①肝下腔静脉膜样蹊;②遗传或获得性疾病引起高凝状态和血栓形成倾向，如骨髓增生性疾病（常与JAK2V617F突变有关）、白塞病、V因子Leiden突变等；③肿瘤压迫和浸润肝静脉和/或下腔静脉,如肾或肾上腺肿瘤、后腹壁肉瘤、肝细胞癌、下腔静脉肿瘤;④肝棘球呦病及肝脓肿;⑤使用避孕药;⑥妊娠妇女（通常是产后）O西方国家BCS单纯的肝静脉阻塞较常见，而在非西方国家下腔静脉阻塞较常见。我国等亚洲国家BCS常与膜阻塞有关，而在西方国家常由血栓形成引起。早期理论认为膜的来源是先天性的，但现在认为也是血栓形成的结果，起始因素也包括感染的过程。肝静脉阻塞和下腔静脉肝内段阻塞的症状是一样的。【病理与病理生理】根据堵塞的位置和解剖，BCS可分为三种类型:①肝静脉型（隔膜型和广泛肝静脉闭塞型）；②下腔静脉型（隔膜型和节段型）；③混合型（肝静脉+下腔静脉型）。肝静脉总的流出道受阻，肝脏出现进行性广泛的小叶中央性淤血、肝实质细胞缺血、坏死、肝纤维化等病理变化。肝脏通过增加动脉血流量、增加门静脉压力、门静脉血液重新分配、侧支循环的发展等方式保持肝脏血液灌注,随着病情发展最终出现窦后性门静脉高压症的肝大、腹水、食管胃底静脉曲张甚至消化道出血。有15%的BCS患者出现门静脉血栓形成。【临床表现】BCS患者的临床表现因其阻塞部位、静脉阻塞的范围、阻塞进展的速度而有很大不同，从无症状到暴发性肝衰竭都可能发生。根据症状分为暴发性(5%)、急性(20%)、亚急性或慢性BCS(60%)三种类型,另有约15%的BCS患者没有症状，但实际上已经存在很长时间的肝静脉阻塞。因此，对每例急性或慢性肝病患者进行肝静脉流出道的通畅度检查非常有必要。典型的临床表现一般在大部分肝静脉流出道被阻塞(至少两支肝静脉或肝上腔静脉发生阻塞)的情况下才会出现,表现为腹水、急性腹痛、肝脾大、右上腹不适、黄疸、静脉扩张、下肢水肿,甚至下肢溃疡提示下腔静脉的受压或血栓形成。【诊断与鉴别诊断】诊断首先来源于临床表现，有腹水和肝淤血、急性腹痛伴肝脏增大、暴发性肝衰竭伴腹水、难治性腹水等表现的患者，尤其是伴已知的血栓形成倾向性疾病应考虑BCS这一诊断。确诊需要肝静脉流出道堵塞的证据。重要的鉴别诊断是右心衰竭、缩窄性心包炎。肝静脉流出道阻塞的发现可借助多普勒超声显影、三维CT或CTA、直接肝静脉DSA显影等。多普勒超声诊断是首选的检查方法,CT扫描或MRI可显示肝实质地图样强化的典型诊断特征。实验室检查有助于发现潜在基础疾病。【治疗】BCS的治疗目的在于纠正阻塞、预防再阻塞、治疗门静脉高压及其并发症、改善肝功能。应该迅速查找和治疗病因。针对阻塞的肝静脉和下腔静脉的初始治疗是抗凝治疗。对于保守治疗无效的肝静脉狭窄或闭塞，应尝试血管再通，如腔内血管成形术、血管内支架植入术;上述治疗无效或者不适合的患者建议考虑外科分流、TIPS或原位肝移植。(-)药物治疗和并发症的治疗抗凝治疗除非有禁忌证，所有患者均应进行。初始治疗可以选择低分子量肝素或者华法林，建议低分子量肝素和华法林一起治疗直至INR达到2~3。门静脉高压及对症治疗如针对腹水选用利尿剂等治疗,防治消化道出血等。(-)介入治疗BCS首选介入治疗，创伤小，效果好。DSA下腔静脉或肝静脉造影能明确病变部位，血管狭窄或闭塞的程度，同时应用介入放射学方法开通狭窄闭塞的血管，球囊扩张血管成形，必要时植入支架，开通肝静脉、下腔静脉血流。根据情况选择介入血管成形术和血管内支架植入术(用于局限的局部狭窄或堵塞，如下腔静脉膜性或段性闭塞、局限性肝静脉狭窄或闭塞)、TIPS(适用于肝静脉广泛闭塞型BCS)和导管定向溶栓(尿激酶、链激酶、组织纤溶酶原复合物局部注射对部分急性栓塞有效，优于全身给予溶栓药物)。(三)肝移植当抗凝治疗、经皮血管成形术和TIPS不成功或者治疗效果不佳的时候，肝移植是唯一选择。多数研究显示TIPS或者经皮放置流出道支架对移植效果没有影响。移植术后不能解除高凝状态的患者需接受长期抗凝治疗。【预后】病因、发病速度、肝脏失代偿的严重性、血栓形成的解剖学位置决定了BCS的预后。三、肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞性疾病肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞性疾病(hepaticsinusoidalobstructionsyndrome/veno-occlusivedisease,HSOS/VOD)是一种以肝大、腹水、体重增加和黄疸为特点的临床综合征。由于部分患者肝小静脉损伤不显著,而且实验研究发现该病的血流阻塞最早发生在肝窦，已有学者提出用肝窦阻塞综合征(HSOS)来代替肝小静脉闭塞性疾病(VOD)这一术语。【病因】HSOS的病因较多，造血干细胞移植、化疗药物、放射性肝病、草药和植物、肝移植术后应用免疫抑制剂、免疫缺陷性静脉闭塞性疾病等都可能引起HS0So(-)造血干细胞移植及器官移植国外报道造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)相关HSOS(HSCT-HSOS)及其他实质性器官移植尤其是肾移植后发生HSOS的报道，主要与硫瞠瞟吟、环磷酰胺毒性有关。(-)毒素和药物主要是含有毗咯里西睫生物碱(pyr-rolizidinealkaloids,PAs)的植物或食物、6-疏基瞟吟、6-硫鸟瞟吟、放线菌素D、硫嗟瞟吟、白消安、阿糖胞昔、环磷酰胺、达卡巴嗪、氨基甲酸酯，在我国相关的中草药主要是土三七。(三)肿瘤化疗在吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamycin)治疗急性髓细胞白血病患者，以及奥沙利钳等治疗结直肠癌肝转移的患者中都有HSOS的报道。【病理生理】典型表现为以肝腺泡3区为主的肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张充血。肝细胞不同程度的肿胀、坏死,红细胞渗入窦周隙(又称迪塞间隙,Dissespace)。肝内小静脉管壁增厚，管腔狭窄、闭塞，无纤维化表现或可见汇管区轻度纤维增生。【临床表现】HSOS患者因其病因和各自情况不同，临床表现有较大差异。部分患者起病隐匿，等发现时已经出现门静脉高压表现。常见表现为腹胀、肝区疼痛、食欲减退、乏力、腹水、黄疸、肝大。体格检查有不同程度的皮肤巩膜黄染、肝区叩击痛、移动性浊音阳性，严重者合并胸腔积液和下肢水肿。【实验室及辅助检查】多数患者的血常规没有明显异常，合并感染时有白细胞升高，一些严重患者可表现为血小板进行性降低。肝功能异常主要表现为血清总胆红素轻中度升高，ALT、AST和/或ALP、Y-GT升高，少部分重度患者血清胆红素显著升高。严重患者凝血酶原时间及活化部分凝血酶原时间延长。血清腹水白蛋白梯度(serum-ascitesalbumingradient,SAAG)>11g/L0服用含有PAs植物的患者血中可以通过超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS)检测到毗咯-蛋白质加合物，具有较高敏感度和特异度，而且血毗咯-蛋白质加合物浓度与疾病的严重程度和预后有关。腹部多普勒超声检查是一线的影像学检查方法，可发现肝脏弥漫性增大、肝实质回声增粗增密，分布不均匀，以及沿肝静脉走行的“斑片状”回声减低区，肝静脉变细和/或胆道扩张,腹腔积液。彩色多普勒超声的表现是门静脉、脾静脉内径正常，血流速度减慢。CT可见肝脏弥漫性增大，平扫提示肝实质密度不均匀减低;增强CT静脉期和平衡期肝实质呈特征性的“地图样”“花斑样”强化（图15-&6-2）；CTA或MRA可除外肝静脉流岀道阻塞，以与Budd-Chiari综合征鉴别。图15-8-6-2肝窦阻塞综合征的CT表现示肝脏地图样强化不均,腹水。患者口服土三七后出现肝损伤。肝静脉导管术可测定肝静脉压力梯度（hepaticvenouspressuregradient,HVPG）和行肝活检。肝静脉和下腔静脉间缺乏显著压力差（＜6mmHg）可排除流出道堵塞的解剖学因素。HVPG还有助于判断预后，HVPG大于20mmHg与不良预后相关。【诊断】HSOS的诊断基于症状、体征和病史（可疑药物、食物及HSCT病史等），需要结合相关检查结果排除其他肝脏疾病后诊断，还可通过检测血中毗咯-蛋白质加合物浓度协助诊断PAs相关HSOS（PAs-HSOS）和评估预后。常用的HSOS临床诊断标准有以下3种，其中Baltimore标准和Seattle标准更适用于骨髓HSCT预处理后的HSOS,而我国的共识更适用于PAs相关HSOS。Baltimore标准血清总胆红素水平上升（m2mg/dl）,并有以下3条标准中至少2条:①有触痛的肝大;②体重上升超过基线5%；③腹水。Seattle标准在HSCT后20天内发生以下事件中的2项:①高胆红素血症（M2mg/dl）:②肝大或肝脏源性右上腹痛；③因液体积聚所致不能解释的体重增加（超过基线2%）。患者有相应病史，符合上述临床标准，加上彩色多普勒超声显示逆向血流及CT肝脏斑片状增强表现，除外Budd-Chiari综合征，基本上可以作出诊断。肝活检和HVPG测定为“金标准”。我国《毗咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见（2017年，南京）》有明确服用含PAs植物史，且符合以下3项或通过病理确诊，同时排除其他病因所致肝损伤:①腹胀和/或肝区疼痛、肝大和腹水;②血清胆红素升高或其他肝功能异常;③典型的增强CT或MRI表现。【鉴别诊断】需要和病毒性肝炎所致肝硬化、自身免疫性肝病、酒精性肝病、Budd-Chiari综合征、肝脏遗传性疾病、移植物抗宿主病、继发性胆汁淤积性肝硬化、心力衰竭和肝脏肿瘤浸润等鉴别。【治疗】（-）支持治疗通过限制钠的摄入、应用利尿剂和腹腔穿刺术治疗腹水。严重的患者常需纠正凝血紊乱、脏器衰竭和预防感染,并通过清除肠道感染来避免细菌的异位。（-）特异性治疗去纤维蛋白多核昔酸［10~6W（kg-d）,每6小时1次］是一种具有抗纤维蛋白溶解和抗栓活性的多聚脱氧核昔酸，可减少白细胞滚动和与内皮的黏附,降低凝血因子的产生和循环中纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1）的水平。但在国内难以获得。（三） 抗凝治疗急性/亚急性期患者是抗凝治疗的主要人群，首选低分子量肝素，亦可联合或序贯口服维生素K拮抗剂（华法林）。华法林是长期抗凝治疗的口服药物，疗效检测需要监控INR。（四） 糖皮质激素治疗糖皮质激素对于PAs-HSOS患者