消化科酒精性肝病诊疗规范2022版

酒精性肝病诊疗规范2022版酒精性肝病（alcoholicliverdisease,ALD）是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤,初期表现为肝细胞脂肪变性，进而发展为酒精性肝炎，最终导致肝纤维化、肝硬化。短期严重酗酒也可诱发广泛肝细胞损害甚或肝衰竭。本病在欧美国家多见,近年来在我国发病率上升,是我国主要的慢性肝病之一。【病因与发病机制】饮酒后乙醇主要在小肠上段吸收,90%以上在肝内代谢。乙醇进入肝细胞后,80%~85%经过乙醇脱氢酶（ADH）代谢为乙醛，再通过乙醛脱氢酶（ALDH）代谢为乙酸,后者在外周组织中降解为水和C02o多余的乙醇可通过肝微粒体乙醇氧化酶（MEOS）、过氧化氢酶（比。？酶）降解。MEOS中细胞色素P450CYP2E1是代谢限速酶，可由酒精诱导而加速乙醇降解。乙醇代谢为乙醛、乙酸过程中，氧化型辅酶I（NAD）转变为还原型辅酶I（NADH）明显增加，肝内氧化还原状态异常。酒精性肝病发病机制主要是：酒精对肝细胞的直接毒性包括:①乙醇和乙醛脱氢酶引起氧化还原反应异常;②长期摄入酒精诱导P450CYP2E1和线粒体电子呼吸链，加剧细胞氧化应激和脂质过氧化反应。③乙醇诱导核转录因子AMPK和SREBP-lc,促进蛋白加合物形成，诱导叶酸、甲硫氨酸代谢异常,内质网应激紊乱。破坏肠黏膜屏障促进肝脏炎症和纤维化发生酒精使肠黏膜通透性增加,肠道菌群移位，产生内毒素血症，病原体相关分子模式（PAMPs）进入肝细胞,激活细胞网络，招募免疫细胞进入肝脏，释放大量促炎因子，如TNF-a可促进肝细胞凋亡、转化生长因子-B（TGF-B）、血小板衍生生长因子（PDGF）可促进肝星状细胞活化、胶原蛋白形成、肝纤维化进展。其他如IL-1JL-6JL-8.IL-10也促进酒精性肝病发展。【病理特点】酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性混合性肝细胞脂肪变性。中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组于2018年修订酒精性肝病防治指南，依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化可分为单纯性脂肪肝、酒精性肝炎肝纤维化和酒精性肝硬化,详见扩展阅读15-8-4-1。13单纯性脂肪肝依据肝细胞脂肪变性占组织标本量的范围分为3度（F0~3）。F0：<5%的肝细胞脂肪变性。13酒精性肝炎肝纤维化酒精性肝炎的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致，分为3度(F1~3)。依据炎症程度，分为4级(G1~4)。依据纤维化范围和形态,肝纤维化分为4期(Sl~4)。此外正常组织学表现用GO：无炎症;SO：无纤维化表示。酒精性肝硬化肝小叶结构完全损毁，代之以假小叶和广泛纤维化，典型的是小结节性肝硬化。根据纤维间隔是否有界面性肝炎，分为活动性和静止性。【诊断与鉴别诊断】酒精性肝病的诊断包括病因诊断、病理诊断、鉴别诊断。(-)病因诊断病史饮酒史:长期大量饮酒是诊断酒精性肝病的必备条件。包括酒的种类、每天的摄入量和持续时间等。目前酒精摄入的安全量尚有争议，我国标准是:长期饮酒史，一般超过5年浙合乙醇量男性M40g/d,女性M20g/d,或2周内有大量饮酒史(＞80&/d)。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。乙醇量换算公式：乙醇量(g)=饮酒量(ml)X酒精含量(%)x0.8(酒精比重)饮酒方式:不同酒精饮料所致肝损伤亦有差异。狂饮模式，空腹饮酒、混合饮酒造成的肝损伤更严重。慢性肝炎病毒感染史:酒精性肝病和慢性病毒性肝炎有明显协同作用。酒精性肝损伤可增加患者对HBV、HCV的易感性;反之，慢性肝炎患者对酒精敏感性增高，容易促进肝硬化和肝癌的发生发展。其他:女性对酒精介导肝毒性的敏感性是男性的2倍,酒精性肝硬化发生于非白色人种者较多。蛋白质热量营养不良的存在和程度对决定酒精性肝病患者预后有重要作用,死亡率与营养不良程度成正比。种族、遗传、个体差异、基因多态性(P/VPL43与脂代谢相关，酒精代谢酶等)、吸烟、肥胖也影响酒精代谢。此外尚需排除代谢异常和药物因素引起的肝脏损伤。症状和体征轻症酒精性肝病:肝脏生化、影像学和组织病理学，检查基本正常或轻微异常。酒精性脂肪肝:一般情况良好，常仅有肝大，影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT.AST或y-GT可轻微异常。酒精性肝炎:症状各不相同，可有乏力、疲倦、恶心、发热、营养不良。体检可发现黄疸、腹水、肝性脑病、瘀斑、脾大。严重者可并发急性肝衰竭，常伴内毒素血症。酒精性肝纤维化:临床症状、体征、常规超声显像和CT检查常无特征性改变。应结合瞬时弹力成像、MRI、血清肝纤维化指标等综合评估。酒精性肝硬化:常有明显酒精性容貌，肝掌、蜘蛛痣、面部毛细血管扩张。可以门静脉高压为主要表现。还可出现肝外器官酒精中毒损害，如酒精性心肌病、胰腺炎，巨幼红细胞贫血，骨骼肌萎缩、生育障碍。可伴神经系统表现，如请妄、Wernicke脑病、周围神经病等。评价酒精性肝病严重程度的指标:有几种方法可用于评估酒精性肝炎的严重程度和近期存活率。Maddrey判别函数(discriminantfunction,DF)，即4.6x(凝血酶原时间-对照值)+血清总胆红素(mg/dl),当DF＞32时，提示患者近期死亡率高。MELD评分＞20,Glasgow评分＞8,ABIC评分＞9,提示预后不良。重症酒精性肝炎激素治疗7天，如Lille评分＞0.45提示续用激素无效。实验室检查血常规:多有白细胞升高、营养不良性贫血。脾功能亢进时可有白细胞、血小板减少。生化检查:①血清AST,ALT轻中度升高，以AST为著,AST/ALT比值＞1.5-2倍。线粒体AST/总AST明显增高。禁酒后4周血清AST、ALT基本恢复正常(低于2倍正常上限值)，但酒精性肝炎AST＜50U/L或＞400U/L较少，需考虑其他病因。②血清Y-GT升高2倍以上，禁酒4周后明显下降(降到正常值的1/3或比戒酒前下降40%以上)。美国肝病研究协会(AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AASLD)酒精性肝炎临床诊断标准:持续饮酒＞6个月，出现黄疸前戒酒＜60天;8周内出现的黄疸;血清总胆红素＞3mg/dl；AST＞5OU/L,AST/ALT＞1.5,ALT和AST＜400U/L；并排除其他肝病。③糖缺陷转铁蛋白(carbohydrate-deficienttransferrin,CDT)增高：过量乙醇抑制糖蛋白糖基转移酶活性,影响转铁蛋白糖基化过程,是反映慢性乙醇中毒的指标，但敏感度和特异度有限。④其他:平均红细胞容积(meancellvolume,MCV)增高。影像学检查B型超声:可见肝脏体积增大，近场回声弥漫性增强,远场回声逐渐衰退;肝内管道结构显示不清，有助于诊断弥漫性脂肪肝。但较难识别＜30%的脂肪变性。肝硬化为小结节性肝硬化，肝表面波纹状，可有门静脉高压症。CT：可见弥漫性肝脏密度降低，肝脾CT比值W1。0.7＜肝脾CT比值W1.0为轻度;0.5＜肝脾CT比值W0.7为中度;肝脾CT比值W0.5者为重度。MRI：磁共振波谱分析、肝脏双回波同位向/反位相MRI可定量评估肝脏脂肪变的程度。瞬时弹性成像诊断:受控衰减参数(controUedattenuationparameters,CAP)诊断肝脏脂肪变敏感性高(可检出超过5%肝脏脂肪变)，特异性好，稳定性强。(-)病理学检查肝活体组织检查是确定酒精性肝病及分期分级的可靠方法，是判断其严重程度和预后的重要依据。但很难与其他病因引起的肝脏损害鉴别。鉴别诊断首先应排除其他原因所引起的脂肪肝。排除非酒精性脂肪肝、嗜肝病毒感染、药物冲毒性肝损伤和自身免疫性肝病等。对于酒精性肝病与病毒性肝炎所致的肝硬化应审慎鉴别。肝性脑病要和酒精性请妄'Wernicke脑病等相鉴别。【治疗】酒精性肝病的治疗原则:戒酒、营养支持、清除肝脂肪浸润、治疗酒精性肝炎、防治肝硬化及并发症。(-)戒酒戒酒是治疗酒精性肝病的关键。戒酒4周可使酒精性脂肪肝恢复正常，也可使酒精性肝炎的临床症状、肝功能、病理学改变逐渐减轻，在彻底戒酒后甚至可完全恢复。虽然戒酒难以逆转肝硬化的病理改变，但可以提高肝硬化患者的存活率。主动戒酒比较困难者可给予巴氯芬口服。若出现酒精戒断症状时可给予阿坎酸、减量应用安定类药物。(-)营养支持长期酗酒者，酒精代替了食物提供身体所需热量，故而蛋白质营养不良和维生素缺乏症常见。在戒酒的基础上，对重症酒精性肝炎患者应给予高热量(35~40kcal/kg)、高蛋白(1.2-1.5g/kg)、低脂饮食，肠内营养是最优选择。如有肝性脑病的表现或先兆，应限制蛋白质饮食。此外，乙醇代谢过程中B族维生素缺乏较为普遍，应注意及时补充维生素A、B、E、叶酸和微量元素。药物治疗单纯戒酒可使酒精性脂肪肝恢复正常，戒酒配合积极的药物治疗也可使酒精性肝炎恢复,肝纤维化得到改善，并降低肝衰竭的死亡率。糖皮质激素主要机制是通过抑制NF-kB转录活性进而抑制以TNF为主的多种炎症因子的转录，抑制肝细胞的炎症反应。无糖皮质激素禁忌证(感染和消化道出血)的重型酒精性肝炎(DFM32或MELD评分＞21),可降低其28天死亡率。泼尼松龙每天40mg,7天后如果Lille评分＜0.45，可继续激素治疗3周,2周内逐步撤药;如果7天后LiUe评分＞0.45,提示预后不良，合适的患者应尽早考虑肝移植。抗氧化剂静脉注射N-乙酰半胱氨酸联合泼尼松龙(40mg/d)可提高重症酒精性肝炎30天生存率。其他如S-腺昔甲硫氨酸可增加肝细胞内谷胱甘肽含量;美他多辛可加速乙醇从血清中清除,有助于改善酒精中毒症状。己酮可可碱(pentoxifylline,PTX)目前不再推荐治疗酒精性肝炎。积极处理酒精性肝病各种并发症如全身炎症反应综合征、自发性细菌性腹膜炎、食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、肝细胞肝癌等。肝移