桂利嗪自微乳化软胶囊的研制

桂利嗪自微乳化软胶囊的研制

氨基乙酰氯是一种抗癫痫药物。临床上，作为血管扩张剂，它被广泛用于治疗各种心脑血管疾病。现有的桂利嗪片剂、硬胶囊剂,其溶出度受pH值的影响很大,加上人体分泌胃酸的差异亦大,所以导致其生物利用度个体差异明显。为了解决桂利嗪溶出度受pH影响这一问题,笔者研制了桂利嗪自微乳化软胶囊,其内容物是由油相,非离子表面活性剂和助乳化剂形成均一透明的药液,在环境温度(通常37℃)和轻微搅动下,形成自微乳化释药系统(self-microemulsifyingdrugdeliverysystem,SMEDDS),药物迅速地以微乳的形式释放,因而大大提高了溶出度。1仪器和试剂盒1.1hzq-c空气振荡浴和rcz-6b智能溶出仪高效液相色谱仪(UV-VisDetecterSPD-10A,PumpLC-10AT日本Hitachi公司);HZQ-C空气振荡浴(哈尔滨东联电子技术开发有限公司);RCZ-6B智能溶出仪(上海黄海药检仪器厂);粒径分析仪(BrookhavenInstrumentsCorp.)。1.2药物、试剂和仪器桂利嗪(丽珠集团利民制药厂);使脑力新胶囊(桂利嗪胶囊,广州威尔药业有限公司);二甲基异山梨酯(沈阳药科大学药化实验室);PEG200,PEG400,聚山梨酯-80(北京益利精细化学品有限公司);聚山梨酯-20,油酸,丙二醇,三乙胺(天津市博迪化工有限公司);Transcutol(沈阳药科大学药化教研室)、Laborosol(GATTFOSSE公司);油酸乙酯(北京长城化学试剂厂);米格列醇(上海纪雅化工有限公司);亚油酸乙酯(广州环叶有限公司);磷酸二氢铵,磷酸二氢钾(分析纯);甲醇,乙腈(色谱纯)。2方法和结果2.1抗氧剂溶液。请把抗氧剂加入室内称取适量的桂利嗪,加入处方量的油相,乳化剂和助乳化剂,在40℃,100r·min-1恒温振荡浴中振荡1.5h左右使其溶解,再加入抗氧剂搅拌均匀。所得的溶液与明胶在(25±2)℃、相对湿度40%的条件下,经自动旋转轧囊机压制成软胶囊。2.2桂利嗪在各种辅料中的溶解度称量辅料4g,分别加入过量的桂利嗪原料药,在40℃,100r·min-1振荡12h后取出,于室温(25℃)下静置过夜。然后以3000r·min-1离心20min,取上清液或下清液用乙腈稀释,采用HPLC测定其浓度,同法重复操作2次,取平均值,计算桂利嗪在各种辅料中的溶解度。结果见表1。根据表1,选择对桂利嗪溶解性能适中的聚山梨酯-80作为乳化剂,溶解能力最大的二甲基异山梨酯、油酸分别作助乳化剂和油相。2.3处方的选择和优化2.3.1微乳溶液的制备按一定的处方比例制备自微乳化药液,称取适量(约含桂利嗪25mg),滴入100mL水(37℃)中,用磁力搅拌器以50r·min-1的速度搅拌,直至完全乳化记录时间(每个处方重复操作5次)。然后静置,观察是否形成澄清透明或略带乳光的微乳溶液,结果见表2。由表2可知,处方5乳化时间最短,其次是处方7、处方4。2.3.2体外乳化效果测定采用假三元相图的方法,以选定的乳化剂,助乳化剂和油相各为一角,选择不同的比例加入6%的主药,按“2.1”项下配制药液,通过外观观察和体外乳化实验,绘制自微乳化效果较好的区域,结果见图1。由三相图可知,自微乳化区中聚山梨酯-80含量为25%～100%,二甲基异山梨酯为0%～70%,油酸为0%～30%。2.3.3稳定性考察及结果将“2.3.1”项下制备的桂利嗪SMEDDS浓缩液分别置于4℃冷藏柜中、室温(25℃)和冷热循环(4℃,37℃交替,12h改变1次)3种条件下进行稳定性考察。20d后观察其外观,有无药物晶粒的析出,是否分层。结果处方5,处方7在4℃下有少量晶粒析出,其他处方均保持均一透明的溶液。综合“2.3.2”和“2.3.3”的结果确定:聚山梨酯-80、二甲基异山梨酯和油酸的最佳比例约为4:2:1。2.3.4粒度测试取最佳处方的自微乳化药液20μL,加入到20mL水中,搅拌至完全自乳化后,用粒径分析仪测粒径。结果测得平均粒径为39.7nm。2.4溶解度的测量2.4.1流动相、检测波长色谱柱:DiamosilC18柱(4.6mm×200mm,5μm);流动相:乙腈-磷酸二氢铵(0.01mol·L-1)-三乙胺(1000:900:13)(pH=4.72);检测波长:254nm;柱温:40℃;流速:1mL·min-1。2.4.2线性回归标准曲线精密称取桂利嗪对照品约20mg置100mL量瓶中用乙腈溶解,流动相定容,得到200mg·L-1母液;分别从中精密移取0.1,0.5,1,2,5mL于10mL量瓶中,移取0.1,0.5mL于100mL量瓶中用流动相定容,得到0.2,1,2,10,20,40,100mg·L-1标准液。分别精密取系列标准液10μL注入液相色谱仪,以峰面积对质量浓度(ρ)进行线性回归。标准曲线为A=28875ρ-531.8(r=0.9999)。结果表明桂利嗪在0.2～100mg·L-1内线性关系良好。2.4.3标准曲线及回收率按“2.4.2”项下的方法配制1.0,10.0,40.0mg·L-13种质量浓度的标准溶液,于同日内连续测定6次,计算其日内测定的RSD;对上述3种质量浓度的溶液于6d内分别进行测定,计算日间测定的RSD;同时计算方法回收率。结果见表3。2.4.4累积溶出量测定取本品和市售胶囊各6粒,照中国药典2000年版二部附录ⅩC第一法,分别以蒸馏水、0.1mol·L-1盐酸、pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为溶剂,转速为100r·min-1,依法操作,分别在5,10,20,30,45,60min时,取溶液6mL(同时补充同温同体积的新鲜介质),用0.45μm微孔滤膜滤过,取续滤液5mL,用流动相稀释至10mL,照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD),在254nm的波长处测定峰面积;另取桂利嗪对照品适量,用流动相配成质量浓度约为10mg·L-1的桂利嗪溶液,同法测定,计算出累积溶出量,结果见图2。由图2可知,桂利嗪自微乳化软胶囊(SMESC)在3种溶出介质中45min的溶出量均为标示量的80%左右;而市售的硬胶囊(C)在水和pH6.8的人工肠液中的溶出量小于10%,人工胃液中的溶出度约为100%;由此可见,不同pH值的溶出介质对硬胶囊的溶出度影响很大,而SMESC变化不大,且溶出度有了显著的提高。3制备桂利嗪自微乳化胶囊3.1文献报道桂利嗪的生物利用度取决于胃液的酸度,这主要是因为pH显著地影响桂利嗪的溶出量。而人的胃酸度由于食物或生理因素的影响产生变化,特别是服用桂利嗪制剂的多为老年人,大都胃酸分泌缺乏,使药物在胃中的溶解量减少,导致生物利用度降低。桂利嗪自微乳化软胶囊是一种新型制剂,有效地解决了桂利嗪的溶出量受pH影响这一问题。该制剂可能提高桂利嗪的生物利用度,这将有待于进一步研究。3.2本实验在处方设计过程中严格遵循constan-tinides提出的基本原则:①选择最简单有效的处方,将辅料的种类降到最少;本实验中曾选择油酸和米格列醇作为油相制备了一个较好的处方,后来通过改进,调整乳化剂和助乳化剂的