新型长效二氢吡啶类抗剂的研制

新型长效二氢吡啶类抗剂的研制

盐酸二甲酯（s3）-1-氨基-3-羟色胺（4s）-2，6-二羟基-4-（间歇性苯基-1）-1，4-二羟色胺-3，5-二羧酸酯盐酸盐）是日本中山公司开发的一种新长度的二羟色胺钙抗剂。作者在相关文献和试验摸索基础上,优化了反应条件,以间硝基苯甲醛,乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵为原料,通过缩合、部分水解,与(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷酯化、分步重结晶、成盐,得到盐酸巴尼地平。合成路线如下:1.1esi-ms和1hnmr谱所用试剂均为国产AR或CP级试剂。熔点用RY-1熔点仪测定,温度计未校正;ESI-MS由Agilent1100型质谱仪纪录;1HNMR谱由BrukerAvance500或300核磁共振仪记录,TMS作为内标;旋光度由鲁道天旋光仪AutopolIV测定;含量由岛津LC-VP液相色谱仪测定。1.2合成中1.2.1硫酸钠的合成间硝基苯甲醛(50.5g,333mmol),乙酰乙酸甲酯(78g,667mmol)和碳酸氢铵(52.7g,667mmol)搅拌,80℃反应2.5h,冷却至室温,加水500mL,强力搅拌10min,弃去水层,残余物用二氯甲烷溶解,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品,乙醇重结晶得到黄色晶体(Ⅰ)106.3g,mp213～215℃,收率92.2%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.36(6H,s,C2、6-CH3)、3.65(6H,s,C2,6-COOCH3),5.11(1H,s,C4-H),7.26(1H,brs,NH),7.37(1H,t,J=8.0Hz,ArH),7.63(1H,d,J=8.0Hz,ArH),8.00(1H,m,ArH),8.09(1H,m,ArH)。1.2.2样品的合成酰氯化Ⅰ(34.6g,100mmol),40%NaOH溶液90mL(40g,1mol)和氯化苄基三乙基铵(0.96g,5mmol),540mL甲醇中70℃反应2h,冷却至室温,蒸去甲醇,加水1500mL,搅拌,抽滤,滤液乙酸乙酯洗涤2次,6mol/LHCl调节pH值至2.5,析出固体,抽滤,水洗,干燥,得淡黄色粉末(Ⅱ)27.5g,mp199～202℃,收率79.9%,HPLC含量测定大于99%,不再需要进一步精制,可直接投入下一步反应。文献精制产品mp202～206℃,粗品收率66%。1HNMR(300MHz,DMSO-D6)δ2.28(6H,s,C2,6-CH3),3.55(3H,s,-COOCH3),4.99(1H,s,C4-H),7.55～8.00(4H,m,Ar-H),8.93(1H,brs,NH),11.84(1H,s,-COOH)。1.2.3b-2-羟基吡咯烷,c,甲醇,甲酰甲胺盐及b.L-(-)苹果酸(13.4g,100mmol),苄胺(10.7g,100mmol),170℃～175℃加热带水反应2h,180℃～185℃回流反应2h冷却,反应物甲苯重结晶2次得到类白色晶体N-苄基-3-羟基琥珀酰亚胺(Ⅲ)14.8g,mp110～111℃,收率67.2%,[α]D25=-40.1°(c2.01甲醇)文献mp99～101℃,收率85%,[α]D20=-51.1°(c1,甲醇)。文献mp110～111℃,收率62%,[α]D25=-16.2°(c1.03,甲醇)。按文献操作,得(S)N-苄基-3-羟基吡咯烷Ⅳ9.3g,bp115～125℃/200Pa,[α]D25=-3.10(c3,甲醇),收率76%,经HPLC检测Ⅲ的光学纯度是78%(S)。文献bp109～115℃/100Pa,[α]D20=-3.0(c5,甲醇),收率73%。按文献操作,得(Ⅳ)(R)-扁桃酸盐11.3g,收率65%,mp100～101℃,[α]D25=-45.7°(c1,甲醇)。文献mp101～102℃,[α]D20=-45.5(c1,甲醇),收率79%。用常规方法得到Ⅳ4.57g,bp125～128℃/300Pa,[α]D25=-3.87(c3,甲醇),收率90.0%,经HPLC检测没有R异构体存在。文献bp115～120℃/200Pa,[α]D20=-3.77°(c5,甲醇),收率90.0%。1.2.4化合物的合成按文献操作,得到(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基-甲基-(4R/S)-2,6-二甲基-4-(间-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(V),收率62%,HPLC检测含量大于98%。V(4.91g,10mmol),L-(-)苹果酸(1.34g,10mmol)溶于10mL丙酮中,室温下放置1h,加入5mL甲苯,4℃下放置1d,析出晶体,丙酮甲苯二元溶剂重结晶两次得到V·L-(-)苹果酸盐1.61g,收率25.8%,mp191～192℃,[α]D25=+81.5°(c1,甲醇)。V·L-(-)-苹果酸盐1.61g,加入1mol/LNa2CO3溶液10mL,CH2Cl210mL搅拌,分液,有机层无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物溶于5mL甲醇,通入干燥HCl气体,4℃放置过夜,析出淡黄色晶体(Ⅵ)1.20g,收率88%,220～225℃分解,[α]D25=+115.6°(c1,甲醇)。文献mp226～228℃,[α]D20=+116.4°(c1,甲醇)。1HNMR(300MHz,DMSO-Ds)δ1.80～2.70(2H,m,C′5-H),2.32(6H,s,C2,6-CH3),3.0～4.0(4H,m,C′2,5-H),3.64(3H,s,-COOCH3),4.42(2H,s,-CH2φ),5.07(1H,s,C4-H),5.28(1H,m,C′3-H),7.40～8.20(9H,m,Ar-H)。制备化合物Ⅰ时,文献采用氨水,间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为原料,作者以碳酸氢铵代替氨水作为缩合反应的氮源,不但提高了收率,而且避免了氨水对人体的刺激,符合环境友好的原则。2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸(Ⅱ)是1,4-二氢吡啶类抗高血压药物的关键中间体,作者照文献操作,反应液呈褐红色,点板出现较大杂质点,酸化后呈土褐色粉末,产品纯度差,收率低,作者对反应条件进行了优化,以氯化苄基三乙基铵为相转移催化剂进行反应,Ⅰ与氢氧化钠物质的量比是1∶9,反应体系甲醇∶水=6∶1,甲醇相对于Ⅰ的用量是15.6mL/1g,700℃反应2h,在此条件下反应液呈亮黄色,酸化后产物为淡黄色粉末,点板无杂质点,并且缩短了反应时间,提高了收率,所得粗品经HPLC检测含量599%,可直接投入下一步反应,不需进一步精制。N-苄基-3-羟基琥珀酰亚胺(Ⅲ)的合成作者没有使用溶剂(文献报道使用甲苯或乙醇作为溶剂),既节省了成本,又省去了反应中蒸除溶剂的步骤,缩短了反应时间。照文献操作并不能得到